Badanie BL-B01D1, SI-B003 i BL-B01D1+SI-B003 w leczeniu nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy i innych nowotworów ginekologicznych

Kryteria przyjęcia:

1. Wszyscy badani dobrowolnie wzięli udział w badaniu i podpisali świadomą zgodę;
2. Kobiety w wieku ≥18 lat i ≤75 lat;
3. Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące;
4. ECOG 0-1;

5. Nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy i inne nowotwory ginekologiczne (w tym między innymi rak szyjki macicy, rak endometrium, rak jajnika, rak jajowodu) potwierdzone histopatologicznie i/lub cytologicznie po niepowodzeniu lub nietolerancji standardowego leczenia lub w przypadku których obecnie nie ma standardowego leczenia dostępny:

   1. Pacjenci z kohorty_A, kohorty_C, u których wcześniej nie powiodło się standardowe leczenie lub nie tolerują standardowej terapii lub którzy obecnie nie mają standardowej terapii: 1) rak szyjki macicy lub endometrium (lub immunoterapia PD-1/PD-L1 w przypadku kwalifikujących się pacjentek, takich jak MSI-H) i niekwalifikujący się do operacja lub radioterapia; 2) nabłonkowy rak jajnika, rak jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej; Pacjenci z nawrotem opornym na platynę (< 6 miesięcy między nawrotem lub progresją a ostatnim (co najmniej 4 cyklami) poprzedniego schematu leczenia opartego na platynie), u których standardowe leczenie zakończyło się niepowodzeniem po co najmniej dwóch liniach leczenia (co może obejmować pacjentów z mutacja BRCA lub HRD-dodatni, u których nie powiodła się terapia inhibitorami PARP) spełniali jedno z poniższych kryteriów. Lub pacjenci z nawrotem wrażliwym na platynę, u których standardowa terapia nie powiodła się (≥6 miesięcy między nawrotem lub progresją a ostatnią chemioterapią opartą na związkach platyny w co najmniej czterech poprzednich cyklach) po co najmniej trzech liniach leczenia (co może obejmować pacjentów z mutacją BRCA lub HRD-dodatniego, u którego nie powiodła się terapia inhibitorem PARP). Uwaga: Progresja lub nawrót choroby wymaga potwierdzenia progresji radiologicznej lub klinicznej (np. cytologicznego raportu o nowym wodobrzuszu lub wysięku opłucnowym). Sam wzrost CA125 nie może być stosowany jako kryterium progresji lub nawrotu choroby.
   2. Pacjenci z kohorty_B z nieotrzymaniem lub nietolerancją co najmniej jednej wcześniejszej standardowej terapii lub bez aktualnej standardowej terapii; Niepowodzenie leczenia zdefiniowano jako progresję choroby w trakcie lub po ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej.

   Nietolerancja odnosi się do odmowy kontynuowania pierwotnego schematu leczenia z powodu działań niepożądanych stopnia 3-4 po otrzymaniu standardowego leczenia.

   Uwaga: Nawrót lub progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatniej chemioterapii terapii multimodalnej uznano za pierwszą linię leczenia.

6. Zgoda na dostarczenie archiwalnych próbek tkanki nowotworowej (10 niebarwionych skrawków (antypoślizgowych) próbek chirurgicznych (grubość 4-5μm)) lub świeżych próbek tkanek ze zmian pierwotnych lub przerzutowych w ciągu 3 lat. Jeśli uczestnicy nie mogą dostarczyć próbek tkanki nowotworowej, mogą zostać włączeni, jeśli spełniają inne kryteria włączenia i wyłączenia, po ocenie badacza;
7. Musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z definicją RECIST v1.1; Zmiany chorobowe, które wcześniej leczono promieniowaniem, można było zaliczyć do zmian mierzalnych tylko wtedy, gdy po radioterapii nastąpiła wyraźna progresja choroby;

8. Poziom funkcji narządów musi spełniać następujące kryteria:

   1. Rutyna krwi: hemoglobina (HGB) ≥ 90g/L; Bezwzględna liczba neutrofili (NEUT) ≥ 1,5 x 10 9 /l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 x 109 /l;
   2. Czynność nerek: kreatynina (Cr) ≤1,5 ​​GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥50 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta i Gaulta).
   3. Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL≤1,5 GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) były wszystkie ≤2,5 GGN, a AspAT i AlAT były zarówno ≤5,0 GGN, gdy obecne były przerzuty do wątroby;
   4. funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​GGN;
   5. brak ciężkiej dysfunkcji serca z frakcją wyrzutową lewej komory ≥50%;
   6. białkomocz ≤2+ lub ≤1000 mg/24h.
9. Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej powróciła do stopnia ≤ 1, zgodnie z definicją NCI-CTCAE v5.0 (z wyjątkiem bezobjawowych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, takich jak zwiększenie aktywności ALP, hiperurykemia i hiperglikemia, według oceny badacza, oraz toksyczności bez ryzyka bezpieczeństwa, takich jak łysienie, neurotoksyczność obwodowa stopnia 2 lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny ≥90 g/l, według oceny badacza);
10. W przypadku kobiet przed menopauzą mogących zajść w ciążę należy wykonać test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, test ciążowy z surowicy lub moczu musi być ujemny, a pacjentka nie może karmić piersią; Wszyscy włączeni pacjenci powinni stosować odpowiednią mechaniczną metodę antykoncepcji podczas całego cyklu leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. wcześniejsze leczenie lekiem ADC z inhibitorem topoizomerazy I jako toksyną;
2. Terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia, radykalna radioterapia, poważna operacja (zdefiniowana przez badacza) lub terapia celowana (w tym drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej) została podana w ciągu 4 tygodni lub 5 cykli półtrwania (w zależności od tego, który krócej) przed pierwszą dawką; Mitomycynę i nitrozomoczniki podano w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką; Doustne leki zawierające fluorouracyl, takie jak S-1, kapecytabina lub radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
3. Pacjenci z Kohorty_B i Kohorty_C z immunoterapią w wywiadzie i irAE stopnia ≥3 lub zapaleniem mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego stopnia ≥2 zostali wykluczeni;
4. Pacjenci z Kohorty_B i Kohorty_C, którzy stosowali immunomedulatory (w tym między innymi tymozynę, interleukinę-2, interferon itp.) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, powinni zostać wykluczeni;

5. Historia ciężkich chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym między innymi:

   1. ciężkie zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia, takie jak komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy Ⅲ stopnia wymagające interwencji klinicznej;
   2. wydłużony odstęp QT w spoczynku (QTc > 450 ms u mężczyzn lub QTc > 470 ms u kobiet);
   3. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, angioplastyka serca lub implantacja stentu, pomostowanie aortalno-wieńcowe/obwodowe, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki;
6. Czynne choroby autoimmunologiczne i choroby zapalne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, łuszczyca wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby zapalne jelit i zapalenie tarczycy typu Hashimoto itp., z wyłączeniem cukrzycy typu I, niedoczynności tarczycy, którą można kontrolować jedynie za pomocą terapii zastępczej oraz chorób skóry bez leczenia ogólnoustrojowego (jak bielactwo i łuszczyca);
7. Inne nowotwory złośliwe, które uległy progresji lub wymagają leczenia w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem radykalnego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, radykalnej resekcji raka in situ, takiego jak rak in situ piersi i raka prostaty; Uwagi: Pacjenci z miejscowym rakiem gruczołu krokowego niskiego ryzyka (określonym jako stopień zaawansowania ≤T2a, wynik Gleasona ≤6 i PSA < 10 ng/ml w chwili rozpoznania raka gruczołu krokowego (zgodnie z pomiarem), którzy otrzymali radykalne leczenie i u których nie stwierdzono wznowy biochemicznej swoistego antygenu gruczołu krokowego ( PSA) kwalifikowały się do udziału w tym badaniu);
8. Historia (niezakaźnej) śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/zapalenia płuc wymagającego leczenia sterydami, aktualna śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc lub podejrzenie śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, których nie można wykluczyć za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych;

9. Przed rozpoczęciem leczenia badanym należy przedstawić:

   1. Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo ≥ 13,3 mmol/l)
   2. Źle kontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe ≥ 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg)
   3. Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
10. Niestabilna zakrzepica żył głębokich, zakrzepica tętnicza i zatorowość płucna wymagająca interwencji medycznej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; Wykluczono zakrzepicę związaną z infuzją;
11. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (przerzuty do opon mózgowych). Pacjenci, którzy otrzymali leczenie z powodu przerzutów do mózgu (radioterapia lub operacja; Pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu, którzy przerwali radioterapię lub operację 28 dni przed podaniem pierwszej dawki, kwalifikowali się. Pacjenci z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (przerzuty do opon mózgowych) zostali wykluczeni, nawet jeśli byli leczeni i uznani za stabilnych. Stan stabilny zdefiniowano jako stan bezobjawowy, stabilny i niewymagający stosowania leków steroidowych przez pełne 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
12. Pacjenci z objawami klinicznymi lub powtarzającym się drenażem wysięku opłucnowego, brzusznego, miednicy, wysięku osierdziowego;
13. Pacjenci z alergią w wywiadzie na rekombinowane humanizowane przeciwciało lub ludzko-mysie chimeryczne przeciwciało lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą BL-B01D1;
14. Uprzedni przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (Allo-HSCT);
15. obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIVAb), aktywna gruźlica, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (liczba kopii HBV-DNA > 103 j.m./ml) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatnie przeciwciała HCV i HCV-RNA > granica wykrywalności);
16. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, taka jak ciężkie zapalenie płuc, bakteriemia, posocznica itp.;
17. Uczestniczył w innym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (licząc od czasu ostatniej dawki);
18. Osoby z historią nadużywania leków psychotropowych i niezdolnością do rzucenia palenia lub zaburzeniami psychicznymi;
19. Inne okoliczności, które badacz uznał za nieodpowiednie do udziału w badaniu.