Uno studio su BL-B01D1, SI-B003 e BL-B01D1+SI-B003 nel trattamento del cancro cervicale ricorrente o metastatico e di altri tumori maligni ginecologici

Criterio di inclusione:

1. Tutti i soggetti hanno partecipato volontariamente allo studio e hanno firmato il consenso informato;
2. Donne di età ≥18 anni e ≤75 anni;
3. Tempo di sopravvivenza atteso ≥3 mesi;
4. ECOG 0-1;

5. Cancro cervicale ricorrente o metastatico e altre neoplasie ginecologiche (inclusi ma non limitati a cancro cervicale, cancro dell'endometrio, cancro ovarico, cancro delle tube di Falloppio) confermati da istopatologia e/o citologia dopo fallimento o intolleranza al trattamento standard o per i quali non è attualmente disponibile alcun trattamento standard disponibile:

   1. Pazienti della coorte_A, della coorte_C che hanno precedentemente fallito o sono intolleranti alla terapia standard o che attualmente non hanno una terapia standard: 1) carcinoma cervicale o dell'endometrio (o immunoterapia PD-1/PD-L1 per pazienti eleggibili come MSI-H) e non eleggibili per chirurgia o radioterapia; 2) carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario; Pazienti con recidiva resistente al platino (<6 mesi tra la recidiva o la progressione e l'ultimo (almeno 4 cicli) di un precedente regime a base di platino) che avevano fallito la terapia standard dopo almeno due linee di trattamento (che potrebbero includere pazienti con una mutazione BRCA o positivi per HRD che avevano fallito la terapia con inibitori di PARP) soddisfacevano uno qualsiasi dei seguenti criteri. Oppure pazienti con recidiva platino-sensibile che avevano fallito la terapia standard (≥6 mesi tra recidiva o progressione e l'ultima chemioterapia a base di platino di almeno quattro cicli precedenti) dopo almeno tre linee di trattamento (che potrebbero includere pazienti con una mutazione BRCA o HRD-positivi che avevano fallito la terapia con inibitori di PARP). Nota: la progressione o la recidiva della malattia richiede evidenza di progressione radiografica o clinica (ad es. referto citologico di nuova ascite o versamento pleurico). Un aumento del solo CA125 non può essere utilizzato come criterio per la progressione o la recidiva della malattia.
   2. Coorte_B pazienti con mancata ricezione o intolleranza ad almeno una precedente terapia standard o nessuna terapia standard in corso; Il fallimento del trattamento è stato definito come progressione della malattia durante o dopo la terapia antitumorale sistemica.

   L'intolleranza si riferisce al rifiuto dei pazienti di continuare il regime originale a causa di reazioni avverse di grado 3-4 dopo aver ricevuto il trattamento standard.

   Nota: la recidiva o la progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultima chemioterapia della terapia multimodale è stata considerata come prima linea di trattamento.

6. Consenso a fornire campioni di tessuto tumorale d'archivio (campioni chirurgici di 10 sezioni non colorate (antiscivolo) (spessore 4-5 μm)) o campioni di tessuto fresco da lesioni primarie o metastatiche entro 3 anni. Se i partecipanti non possono fornire campioni di tessuto tumorale, possono essere arruolati se soddisfano altri criteri di inclusione ed esclusione, dopo la valutazione dello sperimentatore;
7. Deve avere almeno una lesione misurabile secondo la definizione RECIST v1.1; Lesioni che erano state precedentemente trattate con radiazioni potevano essere incluse in una lesione misurabile solo se c'era una progressione definita della malattia dopo la radioterapia;

8. Il livello di funzione dell'organo deve soddisfare i seguenti criteri:

   1. Routine ematica: emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Conta assoluta dei neutrofili (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Conta piastrinica (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Funzionalità renale: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​ULN o clearance della creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault).
   3. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL≤1,5 ULN), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) erano tutte ≤2,5 ULN e AST e ALT erano entrambe ≤5,0 ULN in presenza di metastasi epatiche;
   4. funzione della coagulazione: rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤1,5 ​​e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5ULN;
   5. nessuna grave disfunzione cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%;
   6. proteinuria ≤2+ o ≤1000mg/24h.
9. La tossicità della precedente terapia antineoplastica è tornata al grado ≤ 1 come definito da NCI-CTCAE v5.0 (ad eccezione delle anomalie di laboratorio asintomatiche come aumento di ALP, iperuricemia e iperglicemia, a giudizio dello sperimentatore, e tossicità senza rischio per la sicurezza, come alopecia, neurotossicità periferica di grado 2 o riduzione dell'emoglobina ≥90 g/L, a giudizio dello sperimentatore);
10. Per le donne in premenopausa in età fertile, deve essere eseguito un test di gravidanza entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento, il test di gravidanza su siero o sulle urine deve essere negativo e la paziente non deve essere in allattamento; Tutti i pazienti arruolati devono assumere un adeguato contraccettivo di barriera durante l'intero ciclo di trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con un farmaco ADC con un inibitore della topoisomerasi I come tossina;
2. La terapia antineoplastica, inclusa la chemioterapia, la terapia biologica, l'immunoterapia, la radioterapia definitiva, la chirurgia maggiore (definita dallo sperimentatore) o la terapia mirata (inclusi gli inibitori della tirosin-chinasi a piccole molecole), è stata somministrata entro 4 settimane o 5 cicli di emivita (a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose; La mitomicina e le nitrosouree sono state somministrate entro 6 settimane prima della prima dose; Farmaci a base di fluorouracile orale come S-1, capecitabina o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose;
3. Sono stati esclusi i pazienti della coorte_B e della coorte_C con una storia di immunoterapia e irAE di grado ≥3 o miocardite immuno-correlata di grado ≥2;
4. I pazienti della coorte_B e della coorte_C che hanno utilizzato immunomedulatori (inclusi ma non limitati a timosina, interleuchina-2, interferone, ecc.) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio devono essere esclusi;

5. Una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, inclusi ma non limitati a:

   1. gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari o blocco atrioventricolare di grado Ⅲ che richiedono un intervento clinico;
   2. intervallo QT prolungato a riposo (QTc > 450 msec negli uomini o QTc > 470 msec nelle donne);
   3. infarto miocardico, angina instabile, angioplastica cardiaca o impianto di stent, innesto di bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose;
6. Malattie autoimmuni attive e malattie infiammatorie, come il lupus eritematoso sistemico, la psoriasi che richiede un trattamento sistemico, l'artrite reumatoide, le malattie infiammatorie intestinali e la tiroidite di Hashimoto, ecc., escluso il diabete mellito di tipo I, l'ipotiroidismo che può essere controllato solo con la terapia sostitutiva e le malattie della pelle senza trattamento sistemico (come vitiligine e psoriasi);
7. Altri tumori maligni che sono progrediti o richiedono un trattamento entro 5 anni prima della prima dose, ad eccezione del carcinoma basocellulare radicale della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del carcinoma superficiale della vescica, della resezione radicale del carcinoma in situ, come il carcinoma in situ del seno e cancro alla prostata; Note: Pazienti con carcinoma prostatico localizzato a basso rischio (definito come stadio ≤T2a, punteggio di Gleason ≤6 e PSA <10 ng/mL alla diagnosi di carcinoma prostatico (come misurato) che avevano ricevuto un trattamento radicale e nessuna recidiva biochimica dell'antigene prostatico specifico ( PSA) erano idonei a partecipare a questo studio);
8. Una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che richiede un trattamento con steroidi, ILD/polmonite in corso o sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa mediante imaging allo screening;

9. Prima dell'inizio del trattamento in studio, presentare:

   1. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno ≥ 13,3 mmol/L)
   2. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg)
   3. Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
10. Trombosi venosa profonda instabile, trombosi arteriosa ed embolia polmonare che richiedono un intervento medico entro 6 mesi prima dello screening; La trombosi correlata all'infusione è stata esclusa;
11. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa (metastasi meningee). Erano ammissibili pazienti che avevano ricevuto un trattamento per metastasi cerebrali (radioterapia o intervento chirurgico; pazienti con metastasi cerebrali stabili che avevano interrotto la radioterapia o l'intervento chirurgico 28 giorni prima della prima dose). I pazienti con meningite cancerosa (metastasi meningee) sono stati esclusi anche se trattati e giudicati stabili. Stabile è stato definito come asintomatico, stabile e che non richiede farmaci steroidei per 4 settimane intere prima di iniziare il trattamento in studio;
12. Pazienti con sintomi clinici o drenaggio ripetuto di versamento pleurico, addominale, pelvico, versamento pericardico;
13. Pazienti con una storia di allergia all'anticorpo umanizzato ricombinante o all'anticorpo chimerico di topo umano o a qualsiasi eccipiente di BL-B01D1;
14. Precedente trapianto di organi o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (Allo-HSCT);
15. Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIVAb) positivo, tubercolosi attiva, infezione da virus dell'epatite B attiva (numero di copie HBV-DNA > 103 UI/ml) o infezione da virus dell'epatite C attiva (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA > limite di rilevamento);
16. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, come polmonite grave, batteriemia, sepsi, ecc.;
17. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica entro 4 settimane prima della prima dose (calcolata dal momento dell'ultima dose);
18. Persone con una storia di abuso di droghe psicotrope e incapacità di smettere o disturbi mentali;
19. Altre circostanze che l'investigatore ha ritenuto inadeguate per la partecipazione al processo.