Un estudio de BL-B01D1, SI-B003 y BL-B01D1+SI-B003 en el tratamiento del cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente y otras neoplasias malignas ginecológicas

Criterios de inclusión:

1. Todos los sujetos participaron voluntariamente en el estudio y firmaron el consentimiento informado;
2. Mujeres de ≥18 años y ≤75 años;
3. Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses;
4. ECOG 0-1;

5. Cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente y otras neoplasias malignas ginecológicas (incluidos, entre otros, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de las trompas de Falopio) confirmados por histopatología y/o citología después del fracaso o la intolerancia al tratamiento estándar o para los cuales actualmente no existe un tratamiento estándar disponible:

   1. Pacientes de Cohort_A, Cohort_C que previamente fracasaron o son intolerantes a la terapia estándar o que actualmente no tienen terapia estándar: 1) cáncer de cuello uterino o endometrial (o inmunoterapia PD-1/PD-L1 para pacientes elegibles como MSI-H) y no elegibles para cirugía o radioterapia; 2) cáncer de ovario epitelial, cáncer de las trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario; Pacientes con recaída resistente al platino (< 6 meses entre la recaída o la progresión y el último (al menos 4 ciclos) de un régimen previo basado en platino) que habían fracasado con la terapia estándar después de al menos dos líneas de tratamiento (que podrían incluir pacientes con una mutación BRCA o HRD positivo que había fracasado en la terapia con inhibidores de PARP) cumplieron cualquiera de los siguientes criterios. O pacientes con recaída sensible al platino que habían fracasado con la terapia estándar (≥6 meses entre la recaída o la progresión y la última quimioterapia basada en platino de al menos cuatro ciclos previos) después de al menos tres líneas de tratamiento (que podrían incluir pacientes con una mutación BRCA o HRD positivo que había fracasado en la terapia con inhibidores de PARP). Nota: la progresión o recurrencia de la enfermedad requiere evidencia de progresión radiográfica o clínica (p. ej., informe citológico de nueva ascitis o derrame pleural). Un aumento en CA125 solo no puede usarse como criterio para la progresión o recurrencia de la enfermedad.
   2. Cohorte_B pacientes con falla en recibir o intolerancia a al menos una terapia estándar anterior o sin terapia estándar actual; El fracaso del tratamiento se definió como la progresión de la enfermedad durante o después de la terapia antitumoral sistémica.

   La intolerancia se refiere a la negativa de los pacientes a continuar con el régimen original debido a reacciones adversas de grado 3-4 después de recibir el tratamiento estándar.

   Nota: La recurrencia o progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la última quimioterapia de la terapia multimodal se consideró como la primera línea de tratamiento.

6. Consentimiento para proporcionar muestras de tejido tumoral de archivo (10 secciones sin teñir (antideslizante) muestras quirúrgicas (grosor de 4-5 μm)) o muestras de tejido fresco de lesiones primarias o metastásicas dentro de los 3 años. Si los participantes no pueden proporcionar muestras de tejido tumoral, pueden inscribirse si cumplen con otros criterios de inclusión y exclusión, después de la evaluación del investigador;
7. Debe tener al menos una lesión medible según la definición RECIST v1.1; Las lesiones que habían sido tratadas previamente con radiación podían incluirse en una lesión medible solo si había una progresión definitiva de la enfermedad después de la radioterapia;

8. El nivel de función de los órganos debe cumplir con los siguientes criterios:

   1. Rutina de sangre: hemoglobina (HGB) ≥ 90g/L; Recuento absoluto de neutrófilos (NEUT) ≥ 1,5×10 9 /L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Función renal: creatinina (Cr) ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (según fórmula de Cockcroft y Gault).
   3. Función hepática: la bilirrubina total (TBIL≤1.5 ULN), la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) fueron todas ≤2.5 ULN, y AST y ALT fueron ambas ≤5.0 ULN cuando hubo metástasis hepática;
   4. función de la coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5ULN;
   5. sin disfunción cardíaca severa con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%;
   6. proteinuria ≤2+ o ≤1000mg/24h.
9. La toxicidad de la terapia antineoplásica previa ha regresado a ≤ grado 1 según lo definido por NCI-CTCAE v5.0 (excepto por anomalías de laboratorio asintomáticas como elevación de ALP, hiperuricemia e hiperglucemia, según lo juzgado por el investigador, y toxicidad sin riesgo de seguridad, como alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 o disminución de la hemoglobina ≥90 g/L, según lo juzgue el investigador);
10. Para mujeres premenopáusicas en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento, la prueba de embarazo en suero u orina debe ser negativa y la paciente no debe estar amamantando; Todos los pacientes inscritos deben tomar un método anticonceptivo de barrera adecuado durante todo el ciclo de tratamiento y durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con un fármaco ADC con un inhibidor de la topoisomerasa I como toxina;
2. La terapia antineoplásica, incluida la quimioterapia, la terapia biológica, la inmunoterapia, la radioterapia definitiva, la cirugía mayor (definida por el investigador) o la terapia dirigida (incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña), se administró dentro de las 4 semanas o 5 ciclos de vida media (lo que sea más corto) antes de la primera dosis; La mitomicina y las nitrosoureas se administraron dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis; Medicamentos orales con fluorouracilo como S-1, capecitabina o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis;
3. Se excluyeron los pacientes de la Cohorte_B y la Cohorte_C con antecedentes de inmunoterapia y grado ≥3 irAE o miocarditis relacionada con el sistema inmunitario de grado ≥2;
4. Se deben excluir los pacientes de la Cohorte_B y la Cohorte_C que hayan usado inmunomoduladores (incluidos, entre otros, timosina, interleucina-2, interferón, etc.) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;

5. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluidas, entre otras, las siguientes:

   1. anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares o bloqueo auriculoventricular de Ⅲ grado que requieren intervención clínica;
   2. intervalo QT prolongado en reposo (QTc > 450 ms en hombres o QTc > 470 ms en mujeres);
   3. infarto de miocardio, angina inestable, angioplastia cardíaca o implantación de stent, injerto de derivación arterial coronaria/arterial periférica, insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;
6. Enfermedades autoinmunes activas y enfermedades inflamatorias, como el lupus eritematoso sistémico, la psoriasis que requiere tratamiento sistémico, la artritis reumatoide, las enfermedades inflamatorias intestinales y la tiroiditis de Hashimoto, etc., excluyendo la diabetes mellitus tipo I, el hipotiroidismo que solo se puede controlar con terapia de reemplazo y las enfermedades de la piel. sin tratamiento sistémico (como vitíligo y psoriasis);
7. Otros tumores malignos que han progresado o requieren tratamiento dentro de los 5 años antes de la primera dosis, excepto el carcinoma radical de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de vejiga superficial, la resección radical del carcinoma in situ, como el carcinoma in situ. de mama y cáncer de próstata; Notas: Pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo localizado (definido como estadio ≤T2a, puntaje de Gleason ≤6 y PSA < 10 ng/mL en el momento del diagnóstico de cáncer de próstata (según la medición) que recibieron tratamiento radical y sin recurrencia bioquímica del antígeno prostático específico ( PSA) eran elegibles para participar en este estudio);
8. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requiere tratamiento con esteroides, EPI/neumonitis actual o sospecha de EPI/neumonitis que no se puede descartar mediante imágenes en el examen de detección;

9. Antes del inicio del tratamiento del estudio, presentar:

   1. Diabetes mal controlada (glucosa en sangre en ayunas ≥ 13,3 mmol/L)
   2. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg)
   3. Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
10. Trombosis venosa profunda inestable, trombosis arterial y embolia pulmonar que requieren intervención médica dentro de los 6 meses anteriores a la selección; Se excluyó la trombosis relacionada con la infusión;
11. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa (metástasis meníngea). Los pacientes que habían recibido tratamiento para metástasis cerebrales (radioterapia o cirugía); los pacientes con metástasis cerebrales estables que habían interrumpido la radioterapia o la cirugía 28 días antes de la primera dosis fueron elegibles. Los pacientes con meningitis cancerosa (metástasis meníngea) fueron excluidos incluso si fueron tratados y considerados estables. Estable se definió como asintomático, estable y que no requirió medicación con esteroides durante 4 semanas completas antes de comenzar el tratamiento del estudio;
12. Pacientes con síntomas clínicos o drenaje repetido de derrame pleural, abdominal, pélvico, derrame pericárdico;
13. Pacientes con antecedentes de alergia al anticuerpo humanizado recombinante o al anticuerpo quimérico humano-ratón o a cualquier excipiente de BL-B01D1;
14. Trasplante previo de órganos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (Alo-HSCT);
15. Anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIVAb) positivo, tuberculosis activa, infección activa por el virus de la hepatitis B (número de copias de ADN-VHB > 103 UI/ml) o infección activa por el virus de la hepatitis C (anticuerpo VHC positivo y ARN-VHC > límite de detección);
16. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, como neumonía grave, bacteriemia, sepsis, etc.;
17. Participó en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (calculado desde el momento de la última dosis);
18. Personas con antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas e incapacidad para dejar de fumar o trastornos mentales;
19. Otras circunstancias que el investigador considere inapropiadas para la participación en el ensayo.