Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Blinatumomabitutkimus japanilaisilla potilailla, joilla on uusiutunut/refraktaarinen B-prekursori akuutti lymfoblastinen leukemia

torstai 8. joulukuuta 2022 päivittänyt: Amgen

Vaiheen 1b/2 tutkimus Blinatumomabista japanilaisista koehenkilöistä, joilla on uusiutunut/refraktorinen B-prekursori akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) (Horain tutkimus)

Tämä on avoin, yhdistetty 2-osainen monikeskustutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida blinatumomabin tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä aikuisilla ja lapsilla japanilaisilla potilailla, joilla on uusiutunut/refraktiivinen B-prekursori ALL.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Vaiheen 1b osassa tutkitaan blinatumomabin turvallisuutta, tehokkuutta, farmakokinetiikkaa (PK) ja farmakodynamiikkaa (PD) suurimman siedetyn annoksen (MTD) määrittämiseksi sekä aikuisilla että lapsilla japanilaisilla potilailla, joilla on uusiutunut/refraktiivinen B-prekursori ALL. Vaiheen 2 osassa arvioidaan blinatumomabin suositellun annostason turvallisuutta ja tehoa, joka tunnistettiin tutkimuksen vaiheen 1b osassa aikuisten tutkimuspopulaatiossa.

Kesäkuussa 2017 pöytäkirjan muutoksella 4 tutkimus laajennettiin kattamaan noin 65 osallistujan laajennuskohortti blinatumomabin turvallisuuden tutkimiseksi osallistujilla, jotka eivät osallistuneet tutkimuksen vaiheeseen 1b tai 2. Laajentuneen kohortin aikuis- ja lapsipotilaat voivat saada enintään 5 tutkimussykliä blinatomumabia ja kaupallista blinatomumabia vähintään 2 tutkimuslääkkeen syklin jälkeen.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

66

Vaihe

  • Vaihe 2
  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Japani
    • Aichi
      • Nagoya-shi, Aichi, Japani, 466-8560
        • Nagoya University Hospital
      • Nagoya-shi, Aichi, Japani, 460-0001
        • National Hospital Organization Nagoya Medical Center
    • Fukuoka
      • Fukuoka-shi, Fukuoka, Japani, 812-8582
        • Kyushu University Hospital
    • Gunma
      • Maebashi-shi, Gunma, Japani, 371-0821
        • Gunmaken Saiseikai Maebashi Hospital
    • Hokkaido
      • Sapporo-shi, Hokkaido, Japani, 003-0006
        • Sapporo Hokuyu Hospital
    • Hyogo
      • Kobe-shi, Hyogo, Japani, 650-0017
        • Kobe University Hospital
    • Kanagawa
      • Yokohama-shi, Kanagawa, Japani, 232-8555
        • Kanagawa Childrens Medical Center
    • Nagasaki
      • Nagasaki-shi, Nagasaki, Japani, 852-8501
        • Nagasaki University Hospital
    • Niigata
      • Niigata-shi, Niigata, Japani, 951-8566
        • Niigata Cancer Center Hospital
    • Okayama
      • Okayama-shi, Okayama, Japani, 700-8558
        • Okayama University Hospital
    • Osaka
      • Osaka-shi, Osaka, Japani, 534-0021
        • Osaka City General Hospital
      • Osaka-shi, Osaka, Japani, 545-8586
        • Osaka Metropolitan University Hospital
    • Saitama
      • Saitama-shi, Saitama, Japani, 330-8777
        • Saitama Childrens Medical Center
    • Tochigi
      • Shimotsuke-shi, Tochigi, Japani, 329-0498
        • Jichi Medical University Hospital
    • Tokyo
      • Chuo-ku, Tokyo, Japani, 104-0045
        • National Cancer Center Hospital
      • Setagaya-ku, Tokyo, Japani, 157-8535
        • National Center for Child Health and Development

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

1 sekunti ja vanhemmat (Lapsi, Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Aikuisten koehenkilöiden keskeiset osallistumiskriteerit:

  • Ilmoittautumisen ikä ≥ 18 vuotta

  • Koehenkilöt, joilla on Philadelphia-negatiivinen B-prekursori ALL, joilla on jokin seuraavista:

    • Relapsoitunut tai refraktaarinen ensilinjan hoidon jälkeen, ensimmäisen remission kesto ≤ 12 kuukautta; tai
    • Relapsoitunut tai refraktaarinen ensimmäisen pelastushoidon jälkeen; tai
    • Relapsoitunut tai refraktaarinen 12 kuukauden sisällä allogeenisesta hematopoieettisesta kantasolusiirrosta (alloHSCT)
  • Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0, 1 tai 2.
  • Yli 5 % blasteja luuytimessä

Pediatriset koehenkilöt Tärkeimmät osallistumiskriteerit:

  • Ilmoittautumisen yhteydessä alle 18-vuotias

  • Relapsoitunut/refraktaarinen sairaus, joka määritellään joksikin seuraavista:

    • toinen tai myöhempi luuytimen uusiutuminen;
    • mikä tahansa luuytimen uusiutuminen alloHSCT:n jälkeen; tai

    • Kestää muita hoitoja:

      • Koehenkilöt, joilla on ensimmäinen relapsi: täydellistä vastetta (CR) ei saavutettu täyden normaalin reinduktiokemoterapian jälkeen
      • Koehenkilöt, jotka eivät ole saavuttaneet ensimmäistä remissiota: epäonnistuminen remissiossa täyden standardin induktiohoidon jälkeen
  • Yli 5 % blasteja luuytimessä
  • Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 50 % koehenkilöillä ≥ 16 vuotta
  • Lanskyn suorituskykytila ​​≥ 50 % koehenkilöillä < 16 vuotta

Keskeiset poissulkemiskriteerit

  • Koehenkilöt, joilla on Burkittin leukemia Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen mukaan
  • Kliinisesti merkittävä keskushermoston (CNS) patologia, kuten epilepsia, kohtaus, pareesi, afasia, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotauti, orgaaninen aivooireyhtymä, psykoosi, on aiemmin tai esiintynyt; lukuun ottamatta hyvin hallittua keskushermoston leukemiaa
  • Aktiivinen KAIKKI keskushermostossa tai kiveksissä
  • Nykyinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, johon mahdollisesti liittyy keskushermosto
  • Autologinen HSCT 6 viikon sisällä ennen blinatumomabihoidon aloittamista
  • AlloHSCT 12 viikon sisällä ennen blinatumomabihoidon aloittamista
  • Mikä tahansa aktiivinen akuutti siirrännäis-isäntätauti (GvHD) aste 2–4 Glucksbergin kriteerien mukaan tai aktiivinen krooninen GvHD, joka vaatii systeemistä hoitoa

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei satunnaistettu
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Blinatumomabi 9-28 µg/päivä Vaihe 1b Aikuinen väestö
Osallistujat saivat blinatumomabia jatkuvana suonensisäisenä (CIV) infuusiona 4 viikon ajan, minkä jälkeen seurasi 2 viikon hoitoton tauko enintään 5 peräkkäisen syklin ajan. Aloitusannos aikuisille oli 9 µg/vrk syklin 1 ensimmäisen viikon ajan, joka nostettiin 28 µg:aan/vrk alkaen viikosta 2 ja kaikista sen jälkeisistä sykleistä.
Lääke: Blinatumomabi
Jatkuva suonensisäinen infuusio neljän viikon ajan hoitojaksoa kohden
Muut nimet:
  • Blincyto®
Kokeellinen: Blinatumomabi 5-15 µg/m^2/vrk Vaiheen 1b lapsipopulaatio
Osallistujat saivat blinatumomabia CIV-infuusiona 4 viikon ajan, minkä jälkeen seurasi 2 viikon hoitoton tauko enintään 5 peräkkäisen syklin ajan. Lapsipotilaille aloitusannos oli 5 µg/m²/vrk syklin 1 ensimmäisen viikon ajan, joka nostettiin tasolle 15 µg/m²/vrk viikosta 2 alkaen ja kaikista sen jälkeisistä sykleistä.
Lääke: Blinatumomabi
Jatkuva suonensisäinen infuusio neljän viikon ajan hoitojaksoa kohden
Muut nimet:
  • Blincyto®
Kokeellinen: Blinatumomabi 9-28 µg/päivä Vaihe 2 Aikuinen väestö
Osallistujat saivat blinatumomabia CIV-infuusiona 4 viikon ajan, minkä jälkeen seurasi 2 viikon hoitoton tauko enintään 5 peräkkäisen syklin ajan. Aloitusannos aikuisille oli 9 µg/vrk syklin 1 ensimmäisen viikon ajan, joka nostettiin 28 µg:aan/vrk alkaen viikosta 2 ja kaikista sen jälkeisistä sykleistä.
Lääke: Blinatumomabi
Jatkuva suonensisäinen infuusio neljän viikon ajan hoitojaksoa kohden
Muut nimet:
  • Blincyto®
Kokeellinen: Blinatumomabi 9-28 µg/vrk Aikuinen laajeneva väestö
Osallistujat saivat blinatumomabia CIV-infuusiona 4 viikon ajan, minkä jälkeen seurasi 2 viikon hoitoton tauko enintään 5 peräkkäisen syklin ajan. Aloitusannos aikuisille oli 9 µg/vrk syklin 1 ensimmäisen viikon ajan, joka nostettiin 28 µg:aan/vrk alkaen viikosta 2 ja kaikista sen jälkeisistä sykleistä.
Lääke: Blinatumomabi
Jatkuva suonensisäinen infuusio neljän viikon ajan hoitojaksoa kohden
Muut nimet:
  • Blincyto®
Kokeellinen: Blinatumomabi 5-15 µg/m^2/päivä Pediatric Expansion Population
Osallistujat saivat blinatumomabia CIV-infuusiona 4 viikon ajan, minkä jälkeen seurasi 2 viikon hoitoton tauko enintään 5 peräkkäisen syklin ajan. Lapsipotilaille aloitusannos oli 5 µg/m²/vrk syklin 1 ensimmäisen viikon ajan, joka nostettiin tasolle 15 µg/m²/vrk viikosta 2 alkaen ja kaikista sen jälkeisistä sykleistä.
Lääke: Blinatumomabi
Jatkuva suonensisäinen infuusio neljän viikon ajan hoitojaksoa kohden
Muut nimet:
  • Blincyto®

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Vaihe 1b: Osallistujien määrä, joilla on annosta rajoittavaa toksisuutta
Aikaikkuna: Päivät 1-14
Annosta rajoittavat toksisuudet (DLT:t) määriteltiin blinatumomabiin liittyviksi haittatapahtumille (CTCAE) version 4.03 asteen ≥ 3 haittatapahtumaksi, lukuun ottamatta tiettyjä CTCAE-luokan ≥ 3 haittavaikutuksia, joiden katsottiin olevan yhdenmukaisia ​​blinatumomabin nykyisen tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa. CTCAE asteen ≥ 3 kuume tai infektio ja CTCAE asteen ≥ 3 laboratorioparametreja ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä ja/tai rutiininomaiseen lääketieteelliseen hoitoon reagoivana.
Päivät 1-14
Vaihe 2: Niiden osallistujien prosenttiosuus, joilla on paras vaste täydelliseen remissioon tai täydelliseen remissioon, jossa hematologinen toipuminen on vain osittainen 2 hoitosyklin aikana
Aikaikkuna: Kahden ensimmäisen hoitojakson aikana 12 viikkoa

Hematologiset arvioinnit suoritettiin luuytimen biopsianäytteistä. Kaikki luuytimen hematologiset arvioinnit tarkistettiin keskusvertailulaboratoriossa.

Hematologiset remissiot määriteltiin seuraavilla kriteereillä:

  • Täydellinen remissio (CR) määritellään ≤ 5 % blastiksi luuytimessä, taudin merkkejä ei ole ja perifeerisen verenkuvan täydellinen palautuminen: verihiutaleet > 100 000/µl ja absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1 000/µl.
  • Täydellinen remissio osittaisella hematologisella palautumisella (CRh*) määritellään ≤ 5 % blastiksi luuytimessä, ei merkkejä sairaudesta ja perifeerisen verenkuvan osittainen palautuminen: verihiutaleet > 50 000/µl ja ANC > 500/µl.
Kahden ensimmäisen hoitojakson aikana 12 viikkoa
Laajennuskohortti: potilaiden määrä, joilla on hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (TEAE) ja hoitoon liittyviä haittavaikutuksia
Aikaikkuna: Ensimmäisen infuusion alusta 30 päivään viimeisen infuusion päättymisen jälkeen; hoidon keston mediaani (min, max) oli 55,6 (25, 140) ja 28,0 (8, 56) päivää aikuisten ja lasten laajennuskohorteissa.

TEAE määritellään sellaisiksi, jotka alkavat ensimmäisen blinatumomabi-infuusion alkamisen ja 30 päivän kuluttua viimeisen infuusion päättymisestä hoitojakson aikana.

Tutkija arvioi haittatapahtumien vakavuuden Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 4.0 mukaisesti seuraavasti: Aste 1 - Lievä AE; luokka 2 - kohtalainen AE; Aste 3 - Vaikea AE; Aste 4 – Henkeä uhkaava tai vammauttava AE; Luokka 5 - Kuolema.

Tutkija käytti lääketieteellistä harkintaa määrittääkseen, oliko haittatapahtuman ja blinatumomabin välillä syy-yhteys (eli liittyvä, ei-liittyvä).
Ensimmäisen infuusion alusta 30 päivään viimeisen infuusion päättymisen jälkeen; hoidon keston mediaani (min, max) oli 55,6 (25, 140) ja 28,0 (8, 56) päivää aikuisten ja lasten laajennuskohorteissa.

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Vaihe 1b aikuiset: Niiden osallistujien prosenttiosuus, joilla on paras vaste täydelliseen remissioon tai täydelliseen remissioon, jossa hematologinen toipuminen on vain osittaista 2 hoitosyklin sisällä
Aikaikkuna: Kahden ensimmäisen hoitojakson aikana 12 viikkoa

Hematologiset arvioinnit suoritettiin luuytimen biopsianäytteistä. Kaikki luuytimen hematologiset arvioinnit tarkistettiin keskusvertailulaboratoriossa.

Hematologiset remissiot määriteltiin seuraavilla kriteereillä:

  • Täydellinen remissio (CR) määritellään ≤ 5 % blastiksi luuytimessä, taudin merkkejä ei ole ja perifeerisen verenkuvan täydellinen palautuminen: verihiutaleet > 100 000/µl ja absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1 000/µl.
  • Täydellinen remissio osittaisella hematologisella palautumisella (CRh*) määritellään ≤ 5 % blastiksi luuytimessä, ei merkkejä sairaudesta ja perifeerisen verenkuvan osittainen palautuminen: verihiutaleet > 50 000/µl ja ANC > 500/µl
Kahden ensimmäisen hoitojakson aikana 12 viikkoa
Vaihe 1b Pediatria: Niiden osallistujien prosenttiosuus, joilla M1 remissio 2 hoitojakson sisällä
Aikaikkuna: Ensimmäiset 2 hoitojaksoa, 12 viikkoa
M1-remissio lapsipotilailla määriteltiin ≤ 5 % blastiksi (M1-luuytimessä) luuytimessä eikä merkkejä sairaudesta.
Ensimmäiset 2 hoitojaksoa, 12 viikkoa
Vaihe 1b ja vaihe 2: Vastauksen kesto
Aikaikkuna: Mediaani (minimi [min], maksimi [max]) seuranta-aika oli 6,3 (2,4, 13,6) kuukautta vaiheessa 1b ja 26,7 (3,0, 28,5) kuukautta vaiheessa 2.

Vasteen kesto laskettiin luuytimen aspiraatiopäivästä, jolloin vaste (CR/CRh*) havaittiin ensimmäisen kerran kahden ensimmäisen hoitojakson aikana, siihen asti, mikä on aikaisempi seuraavista tapahtumista:

  • luuytimen aspiraation päivämäärä, jolloin hematologinen uusiutuminen tai progressiivinen sairaus (PD) havaittiin ensimmäisen kerran,
  • diagnoosin päivämäärä, jolloin hematologinen tai ekstramedullaarinen uusiutuminen dokumentoitiin,
  • kuolinpäivä, jos potilas kuoli PD:n vuoksi
  • induktiovaiheen päättymispäivä, jos ensisijainen syy hoidon lopettamiseen oli hematologinen tai ekstramedullaarinen uusiutuminen.

Vastaajalle, joka ei raportoinut tapahtumasta ja oli elossa tutkimuksen aikana, keston päättymispäivämäärä (sensurointi) perustui viimeisen saatavilla olevan luuytimen aspiraation päivämäärään ennen analyysin tietojen katkaisupäivää. Osallistujat, joilla oli vastaus ja jotka eivät ilmoittaneet tapahtumasta ja jotka kuolivat muista syistä kuin PD:n vuoksi, sensuroitiin kuolinpäivänä ja kuolemaa käsiteltiin kilpailevana riskinä.
Mediaani (minimi [min], maksimi [max]) seuranta-aika oli 6,3 (2,4, 13,6) kuukautta vaiheessa 1b ja 26,7 (3,0, 28,5) kuukautta vaiheessa 2.
Vaihe 1b ja vaihe 2: Relapse-free selviytyminen
Aikaikkuna: Mediaani (min, max) seuranta-aika oli 6,3 (2,4, 13,6) kuukautta vaiheella 1b ja 26,7 (3,0, 28,5) kuukautta vaiheessa 2.
Relapse-free survival (RFS) määritettiin osallistujille, jotka saavuttivat vasteen (CR/CRh*) kahden ensimmäisen hoitojakson aikana. RFS laskettiin luuytimen aspiraation päivästä, jolloin vaste havaittiin ensimmäisen kerran, siihen päivään luuytimen aspiraatioon, jolloin hematologinen relapsi havaittiin ensimmäisen kerran, tai diagnoosin päivämäärästä, jolloin hematologinen tai ekstramedullaarinen uusiutuminen dokumentoitiin, tai päivämäärään. mistä tahansa syystä johtuvasta kuolemasta sen mukaan, kumpi oli aikaisempi. Osallistujat, jotka eivät kokeneet hematologista relapsia ja jotka eivät kuolleet, sensuroitiin viimeisenä saatavilla olevan luuytimen aspiraation päivämääränä ennen analyysin tietojen katkaisupäivää.
Mediaani (min, max) seuranta-aika oli 6,3 (2,4, 13,6) kuukautta vaiheella 1b ja 26,7 (3,0, 28,5) kuukautta vaiheessa 2.
Vaihe 1b ja vaihe 2: kokonaiseloonjääminen
Aikaikkuna: Mediaani (min, max) seuranta-aika oli 6,3 (2,4, 13,6) kuukautta vaiheella 1b ja 26,7 (3,0, 28,5) kuukautta vaiheessa 2.

Kokonaiseloonjäämisaika (OS) laskettiin blinatumomabi-infuusion aloituspäivästä ensimmäisen hoitosyklin aikana. Kaikki kuolemat laskettiin tapahtumiksi kuolinpäivänä.

Vielä elossa olevat osallistujat sensuroitiin viimeisenä dokumentoiduna vierailupäivänä tai viimeisenä puhelinyhteydenottopäivänä, jolloin osallistujan viimeksi tiedettiin olleen elossa. Niiden osallistujien osalta, jotka peruuttivat tietoisen suostumuksensa, analyysissä käytettiin vain peruutuspäivään saakka olevia tietoja.
Mediaani (min, max) seuranta-aika oli 6,3 (2,4, 13,6) kuukautta vaiheella 1b ja 26,7 (3,0, 28,5) kuukautta vaiheessa 2.
Vaihe 2: Paras kokonaisvaste 2 hoitojakson sisällä
Aikaikkuna: Kahden ensimmäisen hoitojakson aikana 12 viikkoa

Paras vastaus määriteltiin yhdeksi seuraavista:

CR: ≤ 5 % blasteja luuytimessä (BM); Ei todisteita sairaudesta; Perifeerisen verenkuvan täydellinen palautuminen: Verihiutaleet > 100 000/µl ja absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1 000/µl

CRh*: ≤ 5 % blasteja BM:ssä; Ei todisteita sairaudesta; Perifeerisen verenkuvan osittainen palautuminen: verihiutaleet > 50 000/µl ja ANC > 500/µl

CRi: CR epätäydellisellä laskennan palautuksella ilman CRh*

Räjähdysvapaa hypoplastinen tai aplastinen BM: ≤ 5 % puhalluksia BM:ssä; Ei todisteita sairaudesta; Perifeeristen veriarvojen riittämätön palautuminen: verihiutaleet ≤ 50 000/µl ja/tai ANC ≤ 500/µl

Osittainen remissio: BM-blastit > 5 - < 25 %, vähintään 50 %:n lasku lähtötasosta

Hematologinen relapsi: > 5 % blasteja BM:ssä tai blasteja perifeerisessä veressä dokumentoidun CR/CRh* jälkeen tutkimuksen aikana

PD: BM-blastien kasvu lähtötasosta ≥ 25 % tai absoluuttinen lisäys ≥ 5 000 solua/µL kiertävien leukemiasolujen määrässä.
Kahden ensimmäisen hoitojakson aikana 12 viikkoa
Vaihe 2: Niiden osallistujien prosenttiosuus, jotka saivat allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) Blinatumomabin aiheuttaman remission aikana
Aikaikkuna: Mediaani (min, max) seuranta-aika oli 26,7 (3,0, 28,5) kuukautta.
Osallistujat, jotka olivat kelvollisia allogeeniseen HSCT:hen, olivat ne, jotka saavuttivat remission (täydellinen vaste tai täydellinen vaste perifeerisen verenkuvan osittaisella palautumisella) kahden blinatumomabihoidon syklin jälkeen, eikä muita leukemialääkkeitä annettu ennen HSCT:tä.
Mediaani (min, max) seuranta-aika oli 26,7 (3,0, 28,5) kuukautta.
Vaihe 2: 100 päivän kuolleisuus allogeenisen HSCT:n jälkeen
Aikaikkuna: 100 päivää allogeenisen HSCT:n päivämäärästä; mediaani (min, max) seuranta-aika oli 26,7 (3,0, 28,5)

100 päivän kuolleisuuden analyysi allogeenisen HSCT:n jälkeen arvioitiin kaikille osallistujille, jotka saivat allogeenistä HSCT:tä missä tahansa CR:ssä blinatumomabihoidon jälkeen. 100 päivän kuolleisuus allogeenisen HSCT:n jälkeen laskettiin suhteessa allogeenisen HSCT:n päivämäärään.

Vielä elossa olevat osallistujat sensuroitiin viimeisenä dokumentoiduna käyntipäivänä tai viimeisen puhelinkontaktin päivämääränä, jolloin potilaan viimeksi tiedettiin olleen elossa.

100 päivän kuolleisuus allogeenisen HSCT:n jälkeen määriteltiin niiden osallistujien prosenttiosuutena, jotka olivat kuolleet enintään 100 päivää allogeenisen HSCT:n jälkeen, arvioituna käyttämällä Kaplan-Meier-menetelmillä laskettua arvioitua kuolemanaikaa prosentteina.
100 päivää allogeenisen HSCT:n päivämäärästä; mediaani (min, max) seuranta-aika oli 26,7 (3,0, 28,5)
Vaihe 1b ja vaihe 2: TEAE:n omaavien osallistujien määrä
Aikaikkuna: Ensimmäisen infuusion alusta 30 päivään viimeisen infuusion päättymisen jälkeen; hoidon keston mediaani (min, max) oli 108 (56, 140), 56,0 (5, 84) ja 56,0 (11, 115) päivää aikuisten vaiheen 1b, aikuisten vaiheen 2 ja lasten vaiheen 1b kohortissa.

TEAE määritellään sellaisiksi, jotka alkavat ensimmäisen blinatumomabi-infuusion alkamisen ja 30 päivän kuluttua viimeisen infuusion päättymisestä hoitojakson aikana.

Tutkija arvioi haittatapahtumien vakavuuden Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 4.0 mukaisesti seuraavasti: Aste 1 - Lievä AE; luokka 2 - kohtalainen AE; Aste 3 - Vaikea AE; Aste 4 – Henkeä uhkaava tai vammauttava AE; Luokka 5 - Kuolema.

Tutkija käytti lääketieteellistä harkintaa määrittääkseen, oliko haittatapahtuman ja blinatumomabin välillä syy-yhteys (eli liittyvä, ei-liittyvä).
Ensimmäisen infuusion alusta 30 päivään viimeisen infuusion päättymisen jälkeen; hoidon keston mediaani (min, max) oli 108 (56, 140), 56,0 (5, 84) ja 56,0 (11, 115) päivää aikuisten vaiheen 1b, aikuisten vaiheen 2 ja lasten vaiheen 1b kohortissa.
Vaihe 1b ja vaihe 2: Seerumin blinatumomabipitoisuus vakaassa tilassa
Aikaikkuna: 24 tunnin kuluttua infuusion aloittamisesta: sykli 1 (ennen annosvaihetta) päivä 2; Sykli 1 (annosvaiheen jälkeen) päivät 15 ja 29; Kierros 2 alkaen päivästä 8 (lapset ja aikuiset), päivät 15 ja 29 (aikuiset).

Seerumin blinatumomabin vakaan tilan pitoisuus (Css) laskettiin keskiarvoksi havaittuista pitoisuuksista, jotka kerättiin 5 puoliintumisajan jälkeen tai 24 tunnin kuluttua jatkuvan IV-infuusion alkamisesta.

Syklin 1, päivän 2 arvot edustavat vakaan tilan pitoisuutta CIV:n jälkeen blinatumomabin aloitusannoksella (9 µg/vrk aikuisilla ja 5 µg/m²/vrk lapsipotilailla). Kaikki muut ajankohdat mitattiin annosvaiheen jälkeen arvoon 28 µg/vrk (aikuiset) / 15 µg/m2/vrk (lasten osallistujat).
24 tunnin kuluttua infuusion aloittamisesta: sykli 1 (ennen annosvaihetta) päivä 2; Sykli 1 (annosvaiheen jälkeen) päivät 15 ja 29; Kierros 2 alkaen päivästä 8 (lapset ja aikuiset), päivät 15 ja 29 (aikuiset).
Vaihe 1b ja vaihe 2: Blinatumomabin systeeminen puhdistuma
Aikaikkuna: 24 tunnin kuluttua infuusion aloittamisesta: sykli 1 (ennen annosvaihetta) päivä 2; Sykli 1 (annosvaiheen jälkeen) päivät 15 ja 29; Kierros 2 alkaen päivästä 8 (lapset ja aikuiset), päivät 15 ja 29 (aikuiset).
Systeeminen puhdistuma (CL) laskettiin kaavalla CL = R0/Css, jossa R0 on infuusionopeus (µg/tunti tai µg/m²/tunti).
24 tunnin kuluttua infuusion aloittamisesta: sykli 1 (ennen annosvaihetta) päivä 2; Sykli 1 (annosvaiheen jälkeen) päivät 15 ja 29; Kierros 2 alkaen päivästä 8 (lapset ja aikuiset), päivät 15 ja 29 (aikuiset).
Vaihe 1b ja vaihe 2: Blinatumomabin terminaalinen puoliintumisaika
Aikaikkuna: Kierto 1 päivä 1 ennakkoannos, 2, 6 (aikuiset), 10, 24 tuntia; päivä 8 (ennen annosvaihetta) 0 tunti (aikuiset); päivä 15 milloin tahansa infuusion aikana; päivä 29 ennen infuusion päättymistä, 1 (aikuiset), 2, 4 (aikuiset), 6 tuntia infuusion päättymisen jälkeen
Kierto 1 päivä 1 ennakkoannos, 2, 6 (aikuiset), 10, 24 tuntia; päivä 8 (ennen annosvaihetta) 0 tunti (aikuiset); päivä 15 milloin tahansa infuusion aikana; päivä 29 ennen infuusion päättymistä, 1 (aikuiset), 2, 4 (aikuiset), 6 tuntia infuusion päättymisen jälkeen
Vaihe 1b ja vaihe 2: Blinatumomabin jakautumistilavuus
Aikaikkuna: Kierto 1 päivä 1 ennakkoannos, 2, 6 (aikuiset), 10, 24 tuntia; päivä 8 (ennen annosvaihetta) 0 tunti (aikuiset); päivä 15 milloin tahansa infuusion aikana; päivä 29 ennen infuusion päättymistä, 1 (aikuiset), 2, 4 (aikuiset), 6 tuntia infuusion päättymisen jälkeen
Kierto 1 päivä 1 ennakkoannos, 2, 6 (aikuiset), 10, 24 tuntia; päivä 8 (ennen annosvaihetta) 0 tunti (aikuiset); päivä 15 milloin tahansa infuusion aikana; päivä 29 ennen infuusion päättymistä, 1 (aikuiset), 2, 4 (aikuiset), 6 tuntia infuusion päättymisen jälkeen
Vaihe 1b ja vaihe 2: Blinatumomabi-vasta-aineita kehittäneiden osallistujien määrä
Aikaikkuna: Päivä 1 ennen ensimmäistä annosta; syklit 1 ja 2 päivä 29, 6 tuntia infuusion päättymisen jälkeen; 30 päivää viimeisen annoksen jälkeen.
Blinatumomabin vasta-aineet havaittiin käyttämällä elektrokemiluminesenssiin (ECL) perustuvaa määritystä.
Päivä 1 ennen ensimmäistä annosta; syklit 1 ja 2 päivä 29, 6 tuntia infuusion päättymisen jälkeen; 30 päivää viimeisen annoksen jälkeen.
Vaihe 1b ja vaihe 2: Interleukiini-2-pitoisuus
Aikaikkuna: Aikuiset: sykli 1, päivä 1: 2, 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; päivä 8: 2, 6, 10 tuntia annostusvaiheen jälkeen. Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen. Pediatriset: sykli 1, päivä 1: 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen

Immuuniefektorisolujen aktivaatiota seurattiin mittaamalla perifeerisen veren sytokiinitasoja, mukaan lukien interleukiini (IL)-2, IL-6, IL-10, tuumorinekroositekijä (TNF)-α ja interferoni gamma (IFN-y) käyttämällä multipleksiä sytometriset helmimääritykset. Kvantifioinnin alaraja (LLOQ) oli 125 pg/ml ja havaitsemisraja (LOD) oli 20 pg/ml.

Keskimääräisten sytokiinipitoisuuksien laskemiseksi jokaisena ajankohtana kaikkien osallistujien osalta näytteet, joiden pitoisuudet olivat alle LLOQ:n, sisällytettiin laskelmaan ½ LLOQ:na (= 62,5 pg/ml); näytteet, joiden arvot olivat alle LOD:n, sisällytettiin ½ LOD:na (= 10 pg/ml).
Aikuiset: sykli 1, päivä 1: 2, 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; päivä 8: 2, 6, 10 tuntia annostusvaiheen jälkeen. Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen. Pediatriset: sykli 1, päivä 1: 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen
Vaihe 1b ja vaihe 2: Interleukiini-6-pitoisuus
Aikaikkuna: Aikuiset: sykli 1, päivä 1: 2, 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; päivä 8: 2, 6, 10 tuntia annostusvaiheen jälkeen. Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen. Pediatriset: sykli 1, päivä 1: 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen

Immuuniefektorisolujen aktivaatiota seurattiin mittaamalla perifeerisen veren sytokiinitasoja, mukaan lukien interleukiini (IL)-2, IL-6, IL-10, tuumorinekroositekijä (TNF)-α ja interferoni gamma (IFN-y) käyttämällä multipleksiä sytometriset helmimääritykset. Kvantifioinnin alaraja (LLOQ) oli 125 pg/ml ja havaitsemisraja (LOD) oli 20 pg/ml.

Keskimääräisten sytokiinipitoisuuksien laskemiseksi jokaisena ajankohtana kaikkien osallistujien osalta näytteet, joiden pitoisuudet olivat alle LLOQ:n, sisällytettiin laskelmaan ½ LLOQ:na (= 62,5 pg/ml); näytteet, joiden arvot olivat alle LOD:n, sisällytettiin ½ LOD:na (= 10 pg/ml).
Aikuiset: sykli 1, päivä 1: 2, 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; päivä 8: 2, 6, 10 tuntia annostusvaiheen jälkeen. Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen. Pediatriset: sykli 1, päivä 1: 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen
Vaihe 1b ja vaihe 2: Interleukiini-10-pitoisuus
Aikaikkuna: Aikuiset: sykli 1, päivä 1: 2, 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; päivä 8: 2, 6, 10 tuntia annostusvaiheen jälkeen. Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen. Pediatriset: sykli 1, päivä 1: 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen

Immuuniefektorisolujen aktivaatiota seurattiin mittaamalla perifeerisen veren sytokiinitasoja, mukaan lukien interleukiini (IL)-2, IL-6, IL-10, tuumorinekroositekijä (TNF)-α ja interferoni gamma (IFN-y) käyttämällä multipleksiä sytometriset helmimääritykset. Kvantifioinnin alaraja (LLOQ) oli 125 pg/ml ja havaitsemisraja (LOD) oli 20 pg/ml.

Keskimääräisten sytokiinipitoisuuksien laskemiseksi jokaisena ajankohtana kaikkien osallistujien osalta näytteet, joiden pitoisuudet olivat alle LLOQ:n, sisällytettiin laskelmaan ½ LLOQ:na (= 62,5 pg/ml); näytteet, joiden arvot olivat alle LOD:n, sisällytettiin ½ LOD:na (= 10 pg/ml).
Aikuiset: sykli 1, päivä 1: 2, 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; päivä 8: 2, 6, 10 tuntia annostusvaiheen jälkeen. Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen. Pediatriset: sykli 1, päivä 1: 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen
Vaihe 1b ja vaihe 2: Tuumorinekroositekijä-alfa (TNFα) -pitoisuus
Aikaikkuna: Aikuiset: sykli 1, päivä 1: 2, 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; päivä 8: 2, 6, 10 tuntia annostusvaiheen jälkeen. Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen. Pediatriset: sykli 1, päivä 1: 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen

Immuuniefektorisolujen aktivaatiota seurattiin mittaamalla perifeerisen veren sytokiinitasoja, mukaan lukien interleukiini (IL)-2, IL-6, IL-10, tuumorinekroositekijä (TNF)-α ja interferoni gamma (IFN-y) käyttämällä multipleksiä sytometriset helmimääritykset. Kvantifioinnin alaraja (LLOQ) oli 125 pg/ml ja havaitsemisraja (LOD) oli 20 pg/ml.

Keskimääräisten sytokiinipitoisuuksien laskemiseksi jokaisena ajankohtana kaikkien osallistujien osalta näytteet, joiden pitoisuudet olivat alle LLOQ:n, sisällytettiin laskelmaan ½ LLOQ:na (= 62,5 pg/ml); näytteet, joiden arvot olivat alle LOD:n, sisällytettiin ½ LOD:na (= 10 pg/ml).
Aikuiset: sykli 1, päivä 1: 2, 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; päivä 8: 2, 6, 10 tuntia annostusvaiheen jälkeen. Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen. Pediatriset: sykli 1, päivä 1: 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen
Vaihe 1b ja vaihe 2: Interferoni Gamma (IFN-y) pitoisuus
Aikaikkuna: Aikuiset: sykli 1, päivä 1: 2, 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; päivä 8: 2, 6, 10 tuntia annostusvaiheen jälkeen. Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen. Pediatriset: sykli 1, päivä 1: 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen

Immuuniefektorisolujen aktivaatiota seurattiin mittaamalla perifeerisen veren sytokiinitasoja, mukaan lukien interleukiini (IL)-2, IL-6, IL-10, tuumorinekroositekijä (TNF)-α ja interferoni gamma (IFN-y) käyttämällä multipleksiä sytometriset helmimääritykset. Kvantifioinnin alaraja (LLOQ) oli 125 pg/ml ja havaitsemisraja (LOD) oli 20 pg/ml.

Keskimääräisten sytokiinipitoisuuksien laskemiseksi jokaisena ajankohtana kaikkien osallistujien osalta näytteet, joiden pitoisuudet olivat alle LLOQ:n, sisällytettiin laskelmaan ½ LLOQ:na (= 62,5 pg/ml); näytteet, joiden arvot olivat alle LOD:n, sisällytettiin ½ LOD:na (= 10 pg/ml).
Aikuiset: sykli 1, päivä 1: 2, 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; päivä 8: 2, 6, 10 tuntia annostusvaiheen jälkeen. Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen. Pediatriset: sykli 1, päivä 1: 6, 10, 24 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen; Syklit 2-5, päivä 1: 6 tuntia infuusion aloittamisen jälkeen
Laajennuskohortti aikuinen: Niiden osallistujien prosenttiosuus, joilla on paras vaste täydelliseen remissioon tai täydelliseen remissioon, jossa hematologinen toipuminen on vain osittainen 2 hoitosyklin sisällä
Aikaikkuna: Kahden ensimmäisen hoitojakson aikana 12 viikkoa

Hematologiset arvioinnit suoritettiin luuytimen biopsianäytteistä. Kaikki luuytimen hematologiset arvioinnit tarkistettiin keskusvertailulaboratoriossa.

Hematologiset remissiot määriteltiin seuraavilla kriteereillä:

  • Täydellinen remissio (CR) määritellään ≤ 5 % blastiksi luuytimessä, taudin merkkejä ei ole ja perifeerisen verenkuvan täydellinen palautuminen: verihiutaleet > 100 000/µl ja absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1 000/µl.
  • Täydellinen remissio osittaisella hematologisella palautumisella (CRh*) määritellään ≤ 5 % blastiksi luuytimessä, ei merkkejä sairaudesta ja perifeerisen verenkuvan osittainen palautuminen: verihiutaleet > 50 000/µl ja ANC > 500/µl.
Kahden ensimmäisen hoitojakson aikana 12 viikkoa
Laajennuskohortti Pediatric: osallistujien prosenttiosuus, joilla M1 remissio 2 hoitojakson sisällä
Aikaikkuna: Kahden ensimmäisen hoitojakson aikana 12 viikkoa
M1-remissio lapsipotilailla määriteltiin ≤ 5 % blastiksi (M1-luuytimessä) luuytimessä eikä merkkejä sairaudesta.
Kahden ensimmäisen hoitojakson aikana 12 viikkoa

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Amgen

Yhteistyökumppanit

Amgen Astellas Biopharma K.K.

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Hyödyllisiä linkkejä

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Torstai 4. kesäkuuta 2015

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Keskiviikko 6. helmikuuta 2019

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Torstai 4. heinäkuuta 2019

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Torstai 12. maaliskuuta 2015

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 8. huhtikuuta 2015

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Torstai 9. huhtikuuta 2015

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)

Maanantai 12. joulukuuta 2022

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 8. joulukuuta 2022

Viimeksi vahvistettu

Torstai 1. joulukuuta 2022

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 20130265

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

Joo

IPD-suunnitelman kuvaus

Yksittäisten potilastietojen tunnistamattomat muuttujat, jotka ovat tarpeen tietyn tutkimuskysymyksen käsittelemiseksi hyväksytyssä tiedonjakopyynnössä

IPD-jaon aikakehys

Tähän tutkimukseen liittyvät tiedonjakopyynnöt otetaan huomioon 18 kuukauden kuluttua tutkimuksen päättymisestä ja joko 1) tuotteelle ja käyttöaiheelle (tai muulle uudelle käytölle) on myönnetty myyntilupa sekä Yhdysvalloissa että Euroopassa tai 2) kliininen kehitys tuote ja/tai käyttöaihe lakkaa, eikä tietoja toimiteta valvontaviranomaisille. Tätä tutkimusta koskevien tietojen jakamispyynnön kelpoisuuden jättämiselle ei ole päättymispäivää.

IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit

Pätevät tutkijat voivat lähettää pyynnön, joka sisältää tutkimuksen tavoitteet, Amgen-tuotteen (-tuotteet) ja Amgen-tutkimuksen/-tutkimuksen laajuuden, päätepisteet/kiinnostavat tulokset, tilastollisen analyysisuunnitelman, tietovaatimukset, julkaisusuunnitelman ja tutkijoiden pätevyyden. Yleisesti ottaen Amgen ei hyväksy yksittäisiä potilastietoja koskevia ulkoisia pyyntöjä, joiden tarkoituksena on arvioida uudelleen tuotemerkinnöissä jo käsiteltyjä turvallisuus- ja tehokysymyksiä. Pyynnöt tarkastelee sisäisten neuvonantajien komitea, ja jos niitä ei hyväksytä, tietojen jakamisesta riippumaton arviointipaneeli voi edelleen käsitellä niitä. Hyväksymisen jälkeen tutkimuskysymyksen ratkaisemiseen tarvittavat tiedot toimitetaan tiedonjakosopimuksen ehtojen mukaisesti. Tämä voi sisältää anonymisoituja yksittäisiä potilastietoja ja/tai saatavilla olevia tukiasiakirjoja, jotka sisältävät analyysikoodin fragmentteja, jos niitä on analyysispesifikaatioissa. Lisätietoja on alla olevasta URL-osoitteesta.

IPD-jakamista tukeva tietotyyppi

  • Tutkimuspöytäkirja
  • Tilastollinen analyysisuunnitelma (SAP)
  • Ilmoitettu suostumuslomake (ICF)
  • Kliinisen tutkimuksen raportti (CSR)

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Relapsoitunut Refractory B:n esiaste akuutti lymfoblastinen leukemia

Kliiniset tutkimukset Blinatumomabi

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Bulgaria

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

Tilaa