Studie Blinatumomabu u japonských pacientů s relabující/refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií B-prekurzoru

• Blincyto®

• Blincyto®

• Blincyto®

• Blincyto®

• Blincyto®

Hematologická hodnocení byla prováděna ze vzorků biopsie kostní dřeně. Všechna hematologická vyšetření kostní dřeně byla přezkoumána v centrální referenční laboratoři.

Hematologické remise byly definovány podle následujících kritérií:

• Kompletní remise (CR) je definována jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, žádné známky onemocnění a úplné obnovení počtu periferních krevních destiček: krevní destičky > 100 000/µl a absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/µl.
• Kompletní remise s částečnou hematologickou obnovou (CRh*) je definována jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez známek onemocnění a částečná obnova počtu periferní krve: krevní destičky > 50 000/µl a ANC > 500/µl.

TEAE jsou definovány jako ty, které začínají mezi začátkem první infuze blinatumomabu a 30 dnů po ukončení poslední infuze během léčebného období.

Závažnost nežádoucích příhod byla hodnocena zkoušejícím podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0 následovně: Stupeň 1 - Mírná AE; Stupeň 2 - Střední AE; Stupeň 3 - Těžká AE; Stupeň 4 - Život ohrožující nebo invalidizující AE; 5. stupeň - Smrt.

Zkoušející použil lékařský úsudek, aby určil, zda existuje kauzální vztah (tj. související, nesouvisející) mezi nežádoucí příhodou a blinatumomabem.

Hematologická hodnocení byla prováděna ze vzorků biopsie kostní dřeně. Všechna hematologická vyšetření kostní dřeně byla přezkoumána v centrální referenční laboratoři.

Hematologické remise byly definovány podle následujících kritérií:

• Kompletní remise (CR) je definována jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, žádné známky onemocnění a úplné obnovení počtu periferních krevních destiček: krevní destičky > 100 000/µl a absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/µl.
• Kompletní remise s částečnou hematologickou obnovou (CRh*) je definována jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez známek onemocnění a částečná obnova počtu periferní krve: krevní destičky > 50 000/µl a ANC > 500/µl

Doba trvání odpovědi se počítala od data aspirace kostní dřeně, kdy byla odpověď (CR/CRh*) poprvé detekována během prvních 2 cyklů léčby, až do dřívější z následujících událostí:

• datum aspirace kostní dřeně, kdy byl poprvé zjištěn hematologický relaps nebo progresivní onemocnění (PD),
• datum diagnózy, kdy byl dokumentován hematologický nebo extramedulární relaps,
• datum úmrtí, pokud pacient zemřel na PD
• datum ukončení indukční fáze, pokud primárním důvodem ukončení léčby byl hematologický nebo extramedulární relaps.

U respondenta, který nehlásil událost a byl naživu během studie, bylo konečné datum trvání (cenzurování) založeno na datu poslední dostupné aspirace kostní dřeně před datem uzávěrky dat pro analýzu. Účastníci s odpovědí, kteří nenahlásili událost a kteří zemřeli z jiných důvodů než PD, byli cenzurováni k datu smrti, přičemž smrt byla považována za konkurenční riziko.

Celkové přežití (OS) bylo vypočteno od data zahájení infuze blinatumomabu v prvním léčebném cyklu. Všechna úmrtí byla počítána jako události k datu úmrtí.

Účastníci, kteří byli stále naživu, byli cenzurováni k datu poslední zdokumentované návštěvy nebo datu posledního telefonického kontaktu, kdy bylo naposledy známo, že je účastník naživu. U účastníků, kteří svůj informovaný souhlas odvolali, byly v analýze použity pouze informace do data odvolání.

Nejlepší odpověď byla definována jako jedna z následujících:

CR: ≤ 5 % blastů v kostní dřeni (BM); Žádné známky onemocnění; Úplné obnovení počtu periferních krevních destiček: krevní destičky > 100 000/µl a absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/µl

CRh*: ≤ 5 % blastů v BM; Žádné známky onemocnění; Částečná obnova počtu periferních krevních destiček: krevní destičky > 50 000/µl a ANC > 500/µl

CRi: CR s neúplným obnovením počtu bez CRh*

Hypoplastická nebo aplastická BM bez výbuchů: ≤ 5 % výbuchů u BM; Žádné známky onemocnění; Nedostatečná obnova periferního krevního obrazu: krevní destičky ≤ 50 000/µl a/nebo ANC ≤ 500/µl

Částečná remise: BM výbuchy > 5 až < 25 % s alespoň 50% snížením oproti výchozí hodnotě

Hematologický relaps: > 5 % blastů v BM nebo blastů v periferní krvi po dokumentované CR/CRh* během studie

PD: Nárůst od výchozí hodnoty o ≥ 25 % BM blastů nebo absolutní zvýšení o ≥ 5 000 buněk/µl v počtu cirkulujících leukemických buněk.

Analýza 100denní mortality po alogenní HSCT byla hodnocena u všech účastníků, kteří dostali alogenní HSCT v jakékoli CR po léčbě blinatumomabem. 100denní mortalita po alogenní HSCT byla vypočtena vzhledem k datu alogenní HSCT.

Účastníci, kteří byli stále naživu, byli cenzurováni k datu poslední zdokumentované návštěvy nebo k datu posledního telefonického kontaktu, kdy bylo naposledy známo, že je pacient naživu.

100denní úmrtnost po alogenní HSCT byla definována jako procento účastníků, kteří zemřeli do 100 dnů po alogenní HSCT, odhadnuté pomocí odhadované doby do smrti v procentech vypočtené Kaplan-Meierovými metodami.

TEAE jsou definovány jako ty, které začínají mezi začátkem první infuze blinatumomabu a 30 dnů po ukončení poslední infuze během léčebného období.

Závažnost nežádoucích příhod byla hodnocena zkoušejícím podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0 následovně: Stupeň 1 - Mírná AE; Stupeň 2 - Střední AE; Stupeň 3 - Těžká AE; Stupeň 4 - Život ohrožující nebo invalidizující AE; 5. stupeň - Smrt.

Zkoušející použil lékařský úsudek, aby určil, zda existuje kauzální vztah (tj. související, nesouvisející) mezi nežádoucí příhodou a blinatumomabem.

Koncentrace v ustáleném stavu (Css) sérového blinatumomabu byla shrnuta jako průměr pozorovaných koncentrací získaných po 5 poločasech nebo po 24 hodinách od začátku kontinuální IV infuze.

Hodnoty cyklu 1, den 2 představují koncentraci v ustáleném stavu po CIV s počáteční dávkou blinatumomabu (9 µg/den pro dospělé a 5 µg/m²/den pro pediatrické pacienty). Všechny ostatní časové body byly měřeny po kroku dávky na 28 µg/den (dospělí) / 15 µg/m²/den (pediatričtí účastníci).

Aktivace imunitních efektorových buněk byla monitorována měřením hladin periferních krevních cytokinů včetně interleukinu (IL)-2, IL-6, IL-10, tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-α a interferonu gama (IFN-γ) pomocí multiplex cytometrické perličkové testy. Spodní mez kvantifikace (LLOQ) byla 125 pg/ml a mez detekce (LOD) byla 20 pg/ml.

Pro výpočty středních koncentrací cytokinů v každém časovém bodě u všech účastníků byly vzorky s koncentracemi pod LLOQ zahrnuty do výpočtu jako ½ LLOQ (= 62,5 pg/ml); vzorky s hodnotami pod LOD byly zahrnuty jako ½ LOD (= 10 pg/ml).

Aktivace imunitních efektorových buněk byla monitorována měřením hladin periferních krevních cytokinů včetně interleukinu (IL)-2, IL-6, IL-10, tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-α a interferonu gama (IFN-γ) pomocí multiplex cytometrické perličkové testy. Spodní mez kvantifikace (LLOQ) byla 125 pg/ml a mez detekce (LOD) byla 20 pg/ml.

Pro výpočty středních koncentrací cytokinů v každém časovém bodě u všech účastníků byly vzorky s koncentracemi pod LLOQ zahrnuty do výpočtu jako ½ LLOQ (= 62,5 pg/ml); vzorky s hodnotami pod LOD byly zahrnuty jako ½ LOD (= 10 pg/ml).

Aktivace imunitních efektorových buněk byla monitorována měřením hladin periferních krevních cytokinů včetně interleukinu (IL)-2, IL-6, IL-10, tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-α a interferonu gama (IFN-γ) pomocí multiplex cytometrické perličkové testy. Spodní mez kvantifikace (LLOQ) byla 125 pg/ml a mez detekce (LOD) byla 20 pg/ml.

Pro výpočty středních koncentrací cytokinů v každém časovém bodě u všech účastníků byly vzorky s koncentracemi pod LLOQ zahrnuty do výpočtu jako ½ LLOQ (= 62,5 pg/ml); vzorky s hodnotami pod LOD byly zahrnuty jako ½ LOD (= 10 pg/ml).

Aktivace imunitních efektorových buněk byla monitorována měřením hladin periferních krevních cytokinů včetně interleukinu (IL)-2, IL-6, IL-10, tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-α a interferonu gama (IFN-γ) pomocí multiplex cytometrické perličkové testy. Spodní mez kvantifikace (LLOQ) byla 125 pg/ml a mez detekce (LOD) byla 20 pg/ml.

Pro výpočty středních koncentrací cytokinů v každém časovém bodě u všech účastníků byly vzorky s koncentracemi pod LLOQ zahrnuty do výpočtu jako ½ LLOQ (= 62,5 pg/ml); vzorky s hodnotami pod LOD byly zahrnuty jako ½ LOD (= 10 pg/ml).

Aktivace imunitních efektorových buněk byla monitorována měřením hladin periferních krevních cytokinů včetně interleukinu (IL)-2, IL-6, IL-10, tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-α a interferonu gama (IFN-γ) pomocí multiplex cytometrické perličkové testy. Spodní mez kvantifikace (LLOQ) byla 125 pg/ml a mez detekce (LOD) byla 20 pg/ml.

Pro výpočty středních koncentrací cytokinů v každém časovém bodě u všech účastníků byly vzorky s koncentracemi pod LLOQ zahrnuty do výpočtu jako ½ LLOQ (= 62,5 pg/ml); vzorky s hodnotami pod LOD byly zahrnuty jako ½ LOD (= 10 pg/ml).

Hematologická hodnocení byla prováděna ze vzorků biopsie kostní dřeně. Všechna hematologická vyšetření kostní dřeně byla přezkoumána v centrální referenční laboratoři.

Hematologické remise byly definovány podle následujících kritérií:

• Kompletní remise (CR) je definována jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, žádné známky onemocnění a úplné obnovení počtu periferních krevních destiček: krevní destičky > 100 000/µl a absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/µl.
• Kompletní remise s částečnou hematologickou obnovou (CRh*) je definována jako ≤ 5 % blastů v kostní dřeni, bez známek onemocnění a částečná obnova počtu periferní krve: krevní destičky > 50 000/µl a ANC > 500/µl.