Blinatumomab 在日本复发/难治性 B 前体急性淋巴细胞白血病患者中的研究

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从骨髓活检样本进行血液学评估。 骨髓的所有血液学评估均在中央参考实验室进行审查。

血液学缓解由以下标准定义：

• 完全缓解 (CR) 定义为骨髓中原始细胞≤ 5%，没有疾病迹象，外周血计数完全恢复：血小板 > 100,000/µl 和绝对中性粒细胞计数 (ANC) > 1,000/µl。
• 血液学部分恢复的完全缓解 (CRh*) 定义为骨髓中原始细胞≤ 5%，无疾病迹象，外周血细胞计数部分恢复：血小板 > 50,000/µl 和 ANC > 500/µl。

TEAE 被定义为在治疗期间从 blinatumomab 第一次输注开始到最后一次输注结束后 30 天之间开始的那些。

不良事件的严重程度由研究者根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版评估如下： 1 级 - 轻度 AE； 2 级 - 中度 AE； 3 级 - 严重 AE； 4 级——危及生命或致残的 AE； 5 级 - 死亡。

研究者使用医学判断来确定不良事件与博纳吐单抗之间是否存在因果关系（即相关、无关）。

从骨髓活检样本进行血液学评估。 骨髓的所有血液学评估均在中央参考实验室进行审查。

血液学缓解由以下标准定义：

• 完全缓解 (CR) 定义为骨髓中原始细胞≤ 5%，没有疾病迹象，外周血计数完全恢复：血小板 > 100,000/µl 和绝对中性粒细胞计数 (ANC) > 1,000/µl。
• 血液学部分恢复的完全缓解 (CRh*) 定义为骨髓中原始细胞≤ 5%，无疾病迹象，外周血细胞计数部分恢复：血小板 > 50,000/µl 和 ANC > 500/µl

反应持续时间是从骨髓穿刺日期开始计算的，当时在前 2 个治疗周期期间首次检测到反应 (CR/CRh*)，直到出现以下事件中较早的事件：

• 首次检测到血液学复发或进行性疾病 (PD) 的骨髓穿刺日期，
• 记录血液学或髓外复发的诊断日期，
• 如果患者死于 PD，则为死亡日期
• 如果终止治疗的主要原因是血液学或髓外复发，则为诱导期结束日期。

对于未报告事件且在研究期间还活着的响应者，持续时间的结束日期（删失）基于分析数据截止日期之前最后一次可用骨髓穿刺的日期。 有反应但未报告事件且因 PD 以外的原因死亡的参与者在死亡日期被审查，死亡被视为竞争风险。

从第一个治疗周期中博纳吐单抗输注的开始日期计算总生存期 (OS)。 所有死亡都被计为死亡日期的事件。

还活着的参与者在最后一次记录的访问日期或最后一次电话联系的日期（当参与者最后一次知道还活着时）被审查。 对于撤回知情同意的参与者，分析中仅使用撤回日期之前的信息。

最佳反应被定义为以下之一：

CR：≤ 5% 的骨髓原始细胞 (BM)；无疾病迹象；外周血计数完全恢复：血小板 > 100,000/µl，中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1,000/µl

CRh*：≤ 5% BM 母细胞；无疾病迹象；外周血计数部分恢复：血小板 > 50,000/µl，ANC > 500/µl

CRi：没有 CRh 的不完整计数恢复的 CR*

无胚细胞发育不良或再生障碍性 BM：≤ 5 % BM 胚细胞；无疾病迹象；外周血计数恢复不足：血小板≤ 50,000/µl 和/或 ANC ≤ 500/µl

部分缓解：BM 母细胞 > 5 至 < 25%，与基线相比至少减少 50%

血液学复发：在研究期间记录的 CR/CRh* 后，BM 原始细胞或外周血原始细胞 > 5%

PD：BM 母细胞从基线增加 ≥ 25% 或循环白血病细胞数量绝对增加 ≥ 5,000 个细胞/µL。

异基因 HSCT 后 100 天死亡率的分析评估了接受同种异体 HSCT 而在博纳吐单抗治疗后处于任何 CR 状态的所有参与者。 相对于异基因 HSCT 的日期计算异基因 HSCT 后的 100 天死亡率。

仍然活着的参与者在最后一次记录的访问日期或最后一次电话联系的日期（当患者最后一次知道还活着时）被审查。

异基因 HSCT 后 100 天死亡率定义为异基因 HSCT 后 100 天内死亡的参与者百分比，使用 Kaplan-Meier 方法计算的估计死亡时间百分比进行估计。

TEAE 被定义为在治疗期间从 blinatumomab 第一次输注开始到最后一次输注结束后 30 天之间开始的那些。

不良事件的严重程度由研究者根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版评估如下： 1 级 - 轻度 AE； 2 级 - 中度 AE； 3 级 - 严重 AE； 4 级——危及生命或致残的 AE； 5 级 - 死亡。

研究者使用医学判断来确定不良事件与博纳吐单抗之间是否存在因果关系（即相关、无关）。

血清 blinatumomab 的稳态浓度(Css)总结为在 5 个半衰期后或连续 IV 输注开始后 24 小时后收集的观察到的浓度的平均值。

第 1 周期，第 2 天的值代表初始剂量 blinatumomab（成人 9 µg/天，儿科患者 5 µg/m²/天）后 CIV 后的稳态浓度。 所有其他时间点均在剂量步进至 28 µg/天（成人）/15 µg/m²/天（儿童参与者）后测量。

通过使用多重检测外周血细胞因子水平监测免疫效应细胞的激活，包括白细胞介素 (IL)-2、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和干扰素γ (IFN-γ)细胞计数珠测定。 定量下限 (LLOQ) 为 125 pg/mL，检测限 (LOD) 为 20 pg/mL。

为了计算所有参与者在每个时间点的平均细胞因子浓度，浓度低于 LLOQ 的样本作为 ½ LLOQ (= 62.5 pg/mL) 包含在计算中；值低于 LOD 的样品作为 ½ LOD (= 10 pg/mL) 包括在内。

通过使用多重检测外周血细胞因子水平监测免疫效应细胞的激活，包括白细胞介素 (IL)-2、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和干扰素γ (IFN-γ)细胞计数珠测定。 定量下限 (LLOQ) 为 125 pg/mL，检测限 (LOD) 为 20 pg/mL。

为了计算所有参与者在每个时间点的平均细胞因子浓度，浓度低于 LLOQ 的样本作为 ½ LLOQ (= 62.5 pg/mL) 包含在计算中；值低于 LOD 的样品作为 ½ LOD (= 10 pg/mL) 包括在内。

通过使用多重检测外周血细胞因子水平监测免疫效应细胞的激活，包括白细胞介素 (IL)-2、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和干扰素γ (IFN-γ)细胞计数珠测定。 定量下限 (LLOQ) 为 125 pg/mL，检测限 (LOD) 为 20 pg/mL。

为了计算所有参与者在每个时间点的平均细胞因子浓度，浓度低于 LLOQ 的样本作为 ½ LLOQ (= 62.5 pg/mL) 包含在计算中；值低于 LOD 的样品作为 ½ LOD (= 10 pg/mL) 包括在内。

通过使用多重检测外周血细胞因子水平监测免疫效应细胞的激活，包括白细胞介素 (IL)-2、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和干扰素γ (IFN-γ)细胞计数珠测定。 定量下限 (LLOQ) 为 125 pg/mL，检测限 (LOD) 为 20 pg/mL。

为了计算所有参与者在每个时间点的平均细胞因子浓度，浓度低于 LLOQ 的样本作为 ½ LLOQ (= 62.5 pg/mL) 包含在计算中；值低于 LOD 的样品作为 ½ LOD (= 10 pg/mL) 包括在内。

通过使用多重检测外周血细胞因子水平监测免疫效应细胞的激活，包括白细胞介素 (IL)-2、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和干扰素γ (IFN-γ)细胞计数珠测定。 定量下限 (LLOQ) 为 125 pg/mL，检测限 (LOD) 为 20 pg/mL。

为了计算所有参与者在每个时间点的平均细胞因子浓度，浓度低于 LLOQ 的样本作为 ½ LLOQ (= 62.5 pg/mL) 包含在计算中；值低于 LOD 的样品作为 ½ LOD (= 10 pg/mL) 包括在内。

从骨髓活检样本进行血液学评估。 骨髓的所有血液学评估均在中央参考实验室进行审查。

血液学缓解由以下标准定义：

• 完全缓解 (CR) 定义为骨髓中原始细胞≤ 5%，没有疾病迹象，外周血计数完全恢复：血小板 > 100,000/µl 和绝对中性粒细胞计数 (ANC) > 1,000/µl。
• 血液学部分恢复的完全缓解 (CRh*) 定义为骨髓中原始细胞≤ 5%，无疾病迹象，外周血细胞计数部分恢复：血小板 > 50,000/µl 和 ANC > 500/µl。