Estudio de blinatumomab en pacientes japoneses con leucemia linfoblástica aguda de precursores B en recaída/refractaria
Un estudio de fase 1b/2 de blinatumomab en sujetos japoneses con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B en recaída/refractaria (estudio Horai)
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La parte de la Fase 1b investigará la seguridad, la eficacia, la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) de blinatumomab para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) en pacientes japoneses adultos y pediátricos con LLA de precursores B recidivante/refractaria. La parte de la Fase 2 evaluará la seguridad y la eficacia del nivel de dosis recomendado de blinatumomab identificado en la parte de la Fase 1b del estudio en la población adulta del estudio.
En junio de 2017, la enmienda 4 del protocolo amplió el estudio para incluir una cohorte de expansión de aproximadamente 65 participantes para investigar la seguridad de blinatumomab en participantes que no participaron en la Fase 1b o la Fase 2 del estudio. Los pacientes adultos y pediátricos en la cohorte de expansión pueden recibir hasta 5 ciclos de blinatomumab en investigación y pueden recibir blinatomumab comercial después de un mínimo de 2 ciclos del fármaco en investigación.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Aichi
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Nagoya-shi, Aichi, Japón, 466-8560
- Nagoya University Hospital
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Nagoya-shi, Aichi, Japón, 460-0001
- National Hospital Organization Nagoya Medical Center
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Fukuoka
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Fukuoka-shi, Fukuoka, Japón, 812-8582
- Kyushu University Hospital
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Gunma
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Maebashi-shi, Gunma, Japón, 371-0821
- Gunmaken Saiseikai Maebashi Hospital
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Hokkaido
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Sapporo-shi, Hokkaido, Japón, 003-0006
- Sapporo Hokuyu Hospital
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Hyogo
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Kobe-shi, Hyogo, Japón, 650-0017
- Kobe University Hospital
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Kanagawa
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Yokohama-shi, Kanagawa, Japón, 232-8555
- Kanagawa Childrens Medical Center
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Nagasaki
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Nagasaki-shi, Nagasaki, Japón, 852-8501
- Nagasaki University Hospital
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Niigata
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Niigata-shi, Niigata, Japón, 951-8566
- Niigata Cancer Center Hospital
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Okayama
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Okayama-shi, Okayama, Japón, 700-8558
- Okayama University Hospital
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Osaka
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Osaka-shi, Osaka, Japón, 534-0021
- Osaka City General Hospital
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Osaka-shi, Osaka, Japón, 545-8586
- Osaka metropolitan university hospital
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Saitama
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Saitama-shi, Saitama, Japón, 330-8777
- Saitama Childrens Medical Center
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Tochigi
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Shimotsuke-shi, Tochigi, Japón, 329-0498
- Jichi Medical University Hospital
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Tokyo
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Chuo-ku, Tokyo, Japón, 104-0045
- National Cancer Center Hospital
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Setagaya-ku, Tokyo, Japón, 157-8535
- National Center for Child Health and Development
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios clave de inclusión de sujetos adultos:
- Edad ≥ 18 años en el momento de la inscripción
Sujetos con LLA de precursores B Filadelfia negativos, con cualquiera de los siguientes:
- Recaído o refractario después de la terapia de primera línea con duración de la primera remisión ≤ 12 meses; o
- Recaído o refractario después de la primera terapia de rescate; o
- Recaído o refractario dentro de los 12 meses del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (aloHSCT)
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.
- Más del 5% de blastos en la médula ósea
Criterios clave de inclusión de sujetos pediátricos:
- Edad < 18 años en el momento de la inscripción
Enfermedad recidivante/refractaria, definida como una de las siguientes:
- segunda o posterior recidiva de la médula ósea;
- cualquier recaída en la médula después de alloHSCT; o
Refractarios a otros tratamientos:
- Para sujetos en primera recaída: fracaso en lograr una respuesta completa (CR) después de un régimen de quimioterapia de reinducción estándar completo
- Para sujetos que no han logrado una primera remisión: no lograr la remisión después de un régimen de inducción estándar completo
- Más del 5% de blastos en la médula ósea
- Estado funcional de Karnofsky ≥ 50% para sujetos ≥ 16 años
- Estado funcional de Lansky ≥ 50% para sujetos < 16 años
Criterios clave de exclusión
- Sujetos con Leucemia de Burkitt según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
- Antecedentes o presencia de patología del sistema nervioso central (SNC) clínicamente relevante, como epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico, psicosis; con la excepción de la leucemia del SNC bien controlada
- ALL activo en el SNC o testículos
- Enfermedad autoinmune actual o antecedentes de enfermedad autoinmune con posible afectación del SNC
- HSCT autólogo dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento con blinatumomab
- AlloHSCT dentro de las 12 semanas anteriores al inicio del tratamiento con blinatumomab
- Cualquier enfermedad aguda activa de injerto contra huésped (EICH) de grado 2-4 según los criterios de Glucksberg o EICH crónica activa que requiera tratamiento sistémico
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Blinatumomab 9-28 µg/día Fase 1b Población adulta
Los participantes recibieron blinatumomab mediante infusión intravenosa continua (CIV) durante 4 semanas seguidas de un intervalo sin tratamiento de 2 semanas durante hasta 5 ciclos consecutivos.
La dosis inicial para adultos fue de 9 µg/día durante la primera semana del ciclo 1, que aumentó a 28 µg/día a partir de la semana 2 y todos los ciclos posteriores.
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Perfusión intravenosa continua durante cuatro semanas por ciclo de tratamiento
Otros nombres:
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Experimental: Blinatumomab 5-15 µg/m^2/día Fase 1b Población pediátrica
Los participantes recibieron blinatumomab mediante infusión de CIV durante 4 semanas, seguido de un intervalo sin tratamiento de 2 semanas durante hasta 5 ciclos consecutivos.
Para los participantes pediátricos, la dosis inicial fue de 5 µg/m²/día durante la primera semana del ciclo 1, que aumentó a 15 µg/m²/día a partir de la semana 2 y todos los ciclos posteriores.
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Perfusión intravenosa continua durante cuatro semanas por ciclo de tratamiento
Otros nombres:
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Experimental: Blinatumomab 9-28 µg/día Fase 2 Población adulta
Los participantes recibieron blinatumomab mediante infusión de CIV durante 4 semanas, seguido de un intervalo sin tratamiento de 2 semanas durante hasta 5 ciclos consecutivos.
La dosis inicial para adultos fue de 9 µg/día durante la primera semana del ciclo 1, que aumentó a 28 µg/día a partir de la semana 2 y todos los ciclos posteriores.
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Perfusión intravenosa continua durante cuatro semanas por ciclo de tratamiento
Otros nombres:
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Experimental: Blinatumomab 9-28 µg/día Adultos Expansión Población
Los participantes recibieron blinatumomab mediante infusión de CIV durante 4 semanas, seguido de un intervalo sin tratamiento de 2 semanas durante hasta 5 ciclos consecutivos.
La dosis inicial para adultos fue de 9 µg/día durante la primera semana del ciclo 1, que aumentó a 28 µg/día a partir de la semana 2 y todos los ciclos posteriores.
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Perfusión intravenosa continua durante cuatro semanas por ciclo de tratamiento
Otros nombres:
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Experimental: Blinatumomab 5-15 µg/m^2/día Población pediátrica en expansión
Los participantes recibieron blinatumomab mediante infusión de CIV durante 4 semanas, seguido de un intervalo sin tratamiento de 2 semanas durante hasta 5 ciclos consecutivos.
Para los participantes pediátricos, la dosis inicial fue de 5 µg/m²/día durante la primera semana del ciclo 1, que aumentó a 15 µg/m²/día a partir de la semana 2 y todos los ciclos posteriores.
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Perfusión intravenosa continua durante cuatro semanas por ciclo de tratamiento
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase 1b: Número de participantes con toxicidades limitantes de la dosis
Periodo de tiempo: Días 1 a 14
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Las toxicidades limitantes de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) se definieron como cualquier evento adverso de grado ≥ 3 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.03 relacionado con blinatumomab, excluyendo eventos adversos específicos de grado ≥ 3 de CTCAE considerados consistentes con el perfil de seguridad conocido actual de blinatumomab, Fiebre o infección de grado CTCAE ≥ 3, y parámetros de laboratorio de grado CTCAE ≥ 3 no considerados clínicamente relevantes y/o que respondan al manejo médico de rutina.
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Días 1 a 14
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Fase 2: Porcentaje de participantes con una mejor respuesta de remisión completa o remisión completa con solo recuperación hematológica parcial dentro de los 2 ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Las evaluaciones hematológicas se realizaron a partir de muestras de biopsia de médula ósea. Todas las evaluaciones hematológicas de la médula ósea se revisaron en un laboratorio central de referencia. Las remisiones hematológicas se definieron según los siguientes criterios:
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Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Cohorte de expansión: número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) y TEAE relacionados con el tratamiento
Periodo de tiempo: Desde el inicio de la primera infusión hasta 30 días después del final de la última infusión; la mediana (mín., máx.) de duración del tratamiento fue de 55,6 (25, 140) y 28,0 (8, 56) días en las cohortes de expansión de adultos y pediátrica, respectivamente.
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Los TEAE se definen como aquellos que comienzan entre el inicio de la primera infusión de blinatumomab y 30 días después del final de la última infusión durante el período de tratamiento. El investigador evaluó la gravedad de los eventos adversos de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0 de la siguiente manera: Grado 1: EA leve; Grado 2 - EA moderado; Grado 3: EA grave; Grado 4: EA potencialmente mortal o incapacitante; Grado 5 - Muerte. El investigador utilizó el juicio médico para determinar si había una relación causal (es decir, relacionada, no relacionada) entre un evento adverso y blinatumomab. |
Desde el inicio de la primera infusión hasta 30 días después del final de la última infusión; la mediana (mín., máx.) de duración del tratamiento fue de 55,6 (25, 140) y 28,0 (8, 56) días en las cohortes de expansión de adultos y pediátrica, respectivamente.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Adultos en fase 1b: porcentaje de participantes con una mejor respuesta de remisión completa o remisión completa con solo recuperación hematológica parcial dentro de los 2 ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Las evaluaciones hematológicas se realizaron a partir de muestras de biopsia de médula ósea. Todas las evaluaciones hematológicas de la médula ósea se revisaron en un laboratorio central de referencia. Las remisiones hematológicas se definieron según los siguientes criterios:
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Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Fase 1b pediátrica: porcentaje de participantes con remisión M1 dentro de los 2 ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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La remisión de M1 para los participantes pediátricos se definió como ≤ 5 % de blastos (médula ósea M1) en la médula ósea y sin evidencia de enfermedad.
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Los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Fase 1b y Fase 2: Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: La mediana (mínimo [min], máximo [max]) del tiempo de seguimiento fue de 6,3 (2,4, 13,6) meses para la Fase 1b y de 26,7 (3,0, 28,5) meses para la Fase 2.
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La duración de la respuesta se calculó desde la fecha de la aspiración de médula ósea cuando se detectó la respuesta (CR/CRh*) por primera vez durante los 2 primeros ciclos de tratamiento hasta el primero de los siguientes eventos:
Para un respondedor que no informó un evento y estaba vivo durante el estudio, la fecha de finalización de la duración (censura) se basó en la fecha de la última aspiración de médula ósea disponible antes de la fecha de corte de datos para el análisis. Los participantes con respuesta que no reportaron un evento y que fallecieron por razones distintas a la EP, fueron censurados en la fecha de la muerte, siendo la muerte tratada como un riesgo competitivo. |
La mediana (mínimo [min], máximo [max]) del tiempo de seguimiento fue de 6,3 (2,4, 13,6) meses para la Fase 1b y de 26,7 (3,0, 28,5) meses para la Fase 2.
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Fase 1b y Fase 2: Supervivencia libre de recaídas
Periodo de tiempo: La mediana (mín., máx.) del tiempo de seguimiento fue de 6,3 (2,4, 13,6) meses para la Fase 1b y de 26,7 (3,0, 28,5) meses para la Fase 2.
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La supervivencia libre de recaídas (SSR) se definió para los participantes que lograron una respuesta (CR/CRh*) durante los primeros 2 ciclos de tratamiento.
La RFS se calculó desde la fecha del aspirado de médula ósea cuando se detectó respuesta por primera vez hasta la fecha del aspirado de médula ósea en el que se detectó por primera vez la recaída hematológica o la fecha del diagnóstico en el que se documentó la recaída hematológica o extramedular o la fecha de muerte por cualquier causa, cualquiera que fuera anterior.
Los participantes que no experimentaron una recaída hematológica y que no fallecieron fueron censurados en la fecha de la última aspiración de médula ósea disponible antes de la fecha de corte de los datos para el análisis.
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La mediana (mín., máx.) del tiempo de seguimiento fue de 6,3 (2,4, 13,6) meses para la Fase 1b y de 26,7 (3,0, 28,5) meses para la Fase 2.
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Fase 1b y Fase 2: Supervivencia general
Periodo de tiempo: La mediana (mín., máx.) del tiempo de seguimiento fue de 6,3 (2,4, 13,6) meses para la Fase 1b y de 26,7 (3,0, 28,5) meses para la Fase 2.
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La supervivencia global (SG) se calculó a partir de la fecha de inicio de la infusión de blinatumomab en el primer ciclo de tratamiento. Todas las muertes se contaron como eventos en la fecha de la muerte. Los participantes que aún estaban vivos fueron censurados en la fecha de la última visita documentada o en la fecha del último contacto telefónico cuando se supo por última vez que el participante estaba vivo. Para los participantes que retiraron su consentimiento informado, solo se utilizó en el análisis la información hasta la fecha del retiro. |
La mediana (mín., máx.) del tiempo de seguimiento fue de 6,3 (2,4, 13,6) meses para la Fase 1b y de 26,7 (3,0, 28,5) meses para la Fase 2.
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Fase 2: Mejor respuesta general dentro de los 2 ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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La mejor respuesta se definió como una de las siguientes: CR: ≤ 5% de blastos en la médula ósea (BM); Sin evidencia de enfermedad; Recuperación completa de los recuentos de sangre periférica: plaquetas > 100 000/µl y recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/µl CRh*: ≤ 5% blastos en BM; Sin evidencia de enfermedad; Recuperación parcial de recuentos de sangre periférica: plaquetas > 50 000/µl y RAN > 500/µl CRi: CR con recuperación de conteo incompleta sin CRh* MO hipoplásica o aplásica libre de blastos: ≤ 5 % de blastos en MO; Sin evidencia de enfermedad; Recuperación insuficiente de los recuentos de sangre periférica: plaquetas ≤ 50.000/µl y/o RAN ≤ 500/µl Remisión parcial: blastos de BM > 5 a < 25 % con al menos una reducción del 50 % desde el inicio Recaída hematológica: > 5 % de blastos en MO o blastos en sangre periférica después de RC/RCh* documentado durante el estudio PD: un aumento desde el inicio de ≥ 25 % de blastos de MO o un aumento absoluto de ≥ 5000 células/µl en el número de células leucémicas circulantes. |
Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Fase 2: Porcentaje de participantes que recibieron un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) durante la remisión inducida por blinatumomab
Periodo de tiempo: La mediana (mín., máx.) del tiempo de seguimiento fue de 26,7 (3,0; 28,5) meses.
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Los participantes elegibles para el HSCT alogénico fueron aquellos que alcanzaron la remisión (respuesta completa o respuesta completa con recuperación parcial de los recuentos sanguíneos periféricos) después de 2 ciclos de tratamiento con blinatumomab, y no se administró ningún otro medicamento antileucémico antes del HSCT.
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La mediana (mín., máx.) del tiempo de seguimiento fue de 26,7 (3,0; 28,5) meses.
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Fase 2: Mortalidad a los 100 días después del HSCT alogénico
Periodo de tiempo: 100 días, a partir de la fecha del TCMH alogénico; la mediana (mín., máx.) del tiempo de seguimiento fue de 26,7 (3,0, 28,5)
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El análisis de la mortalidad a los 100 días después del HSCT alogénico se evaluó para todos los participantes que recibieron un HSCT alogénico mientras estaban en cualquier RC después del tratamiento con blinatumomab. La mortalidad a los 100 días después del HSCT alogénico se calculó en relación con la fecha del HSCT alogénico. Los participantes que seguían vivos fueron censurados en la fecha de la última visita documentada o en la fecha del último contacto telefónico cuando se supo por última vez que el paciente estaba vivo. La tasa de mortalidad a los 100 días después del HSCT alogénico se definió como el porcentaje de participantes que fallecieron hasta 100 días después del HSCT alogénico estimado utilizando el tiempo estimado hasta la muerte en porcentaje calculado mediante los métodos de Kaplan-Meier. |
100 días, a partir de la fecha del TCMH alogénico; la mediana (mín., máx.) del tiempo de seguimiento fue de 26,7 (3,0, 28,5)
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Fase 1b y Fase 2: Número de participantes con TEAE
Periodo de tiempo: Desde el inicio de la primera infusión hasta 30 días después del final de la última infusión; la mediana (mín., máx.) de la duración del tratamiento fue de 108 (56, 140), 56,0 (5, 84) y 56,0 (11, 115) días en la cohorte de fase 1b para adultos, fase 2 para adultos y fase 1b pediátrica, respectivamente.
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Los TEAE se definen como aquellos que comienzan entre el inicio de la primera infusión de blinatumomab y 30 días después del final de la última infusión durante el período de tratamiento. El investigador evaluó la gravedad de los eventos adversos de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0 de la siguiente manera: Grado 1: EA leve; Grado 2 - EA moderado; Grado 3: EA grave; Grado 4: EA potencialmente mortal o incapacitante; Grado 5 - Muerte. El investigador utilizó el juicio médico para determinar si había una relación causal (es decir, relacionada, no relacionada) entre un evento adverso y blinatumomab. |
Desde el inicio de la primera infusión hasta 30 días después del final de la última infusión; la mediana (mín., máx.) de la duración del tratamiento fue de 108 (56, 140), 56,0 (5, 84) y 56,0 (11, 115) días en la cohorte de fase 1b para adultos, fase 2 para adultos y fase 1b pediátrica, respectivamente.
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Fase 1b y Fase 2: concentración sérica de blinatumomab en estado estacionario
Periodo de tiempo: Después de 24 horas desde el inicio de la infusión: Ciclo 1 (antes del paso de dosis) día 2; Ciclo 1 (después del paso de dosis) días 15 y 29; Ciclo 2 en adelante día 8 (pediátrico y adulto), días 15 y 29 (adulto).
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La concentración en estado estacionario (Css) de blinatumomab sérico se resumió como el promedio de las concentraciones observadas recopiladas después de 5 vidas medias o después de 24 horas desde el inicio de la infusión IV continua. Los valores del ciclo 1, día 2 representan la concentración en estado estacionario después de CIV con la dosis inicial de blinatumomab (9 µg/día para adultos y 5 µg/m²/día para pacientes pediátricos). Todos los demás puntos de tiempo se midieron después del paso de dosis a 28 µg/día (adultos) / 15 µg/m²/día (participantes pediátricos). |
Después de 24 horas desde el inicio de la infusión: Ciclo 1 (antes del paso de dosis) día 2; Ciclo 1 (después del paso de dosis) días 15 y 29; Ciclo 2 en adelante día 8 (pediátrico y adulto), días 15 y 29 (adulto).
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Fase 1b y Fase 2: Aclaramiento sistémico de blinatumomab
Periodo de tiempo: Después de 24 horas desde el inicio de la infusión: Ciclo 1 (antes del paso de dosis) día 2; Ciclo 1 (después del paso de dosis) días 15 y 29; Ciclo 2 en adelante día 8 (pediátrico y adulto), días 15 y 29 (adulto).
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El aclaramiento sistémico (CL) se calculó como CL = R0/Css, donde R0 es la tasa de infusión (µg/hora o µg/m²/hora).
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Después de 24 horas desde el inicio de la infusión: Ciclo 1 (antes del paso de dosis) día 2; Ciclo 1 (después del paso de dosis) días 15 y 29; Ciclo 2 en adelante día 8 (pediátrico y adulto), días 15 y 29 (adulto).
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Fase 1b y Fase 2: Semivida terminal de blinatumomab
Periodo de tiempo: Ciclo 1 día 1 predosis, 2, 6 (adultos), 10, 24 horas; día 8 (antes del paso de dosis) 0 horas (adultos); día 15 en cualquier momento durante la infusión; día 29 antes del final de la perfusión, 1 (adultos), 2, 4 (adultos), 6 horas después del final de la perfusión
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Ciclo 1 día 1 predosis, 2, 6 (adultos), 10, 24 horas; día 8 (antes del paso de dosis) 0 horas (adultos); día 15 en cualquier momento durante la infusión; día 29 antes del final de la perfusión, 1 (adultos), 2, 4 (adultos), 6 horas después del final de la perfusión
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Fase 1b y Fase 2: Volumen de Distribución de Blinatumomab
Periodo de tiempo: Ciclo 1 día 1 predosis, 2, 6 (adultos), 10, 24 horas; día 8 (antes del paso de dosis) 0 horas (adultos); día 15 en cualquier momento durante la infusión; día 29 antes del final de la perfusión, 1 (adultos), 2, 4 (adultos), 6 horas después del final de la perfusión
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Ciclo 1 día 1 predosis, 2, 6 (adultos), 10, 24 horas; día 8 (antes del paso de dosis) 0 horas (adultos); día 15 en cualquier momento durante la infusión; día 29 antes del final de la perfusión, 1 (adultos), 2, 4 (adultos), 6 horas después del final de la perfusión
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Fase 1b y Fase 2: Número de participantes que desarrollaron anticuerpos anti-blinatumomab
Periodo de tiempo: Día 1 antes de la primera dosis; ciclos 1 y 2 día 29, 6 horas después del final de la infusión; 30 días después de la última dosis.
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Los anticuerpos contra blinatumomab se detectaron mediante un ensayo basado en electroquimioluminiscencia (ECL).
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Día 1 antes de la primera dosis; ciclos 1 y 2 día 29, 6 horas después del final de la infusión; 30 días después de la última dosis.
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Fase 1b y Fase 2: Concentración de interleucina-2
Periodo de tiempo: Adultos: ciclo 1, día 1: 2, 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; día 8: 2, 6, 10 horas después del paso de dosis. Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión. Pediátrico: ciclo 1, día 1: 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión
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La activación de las células efectoras inmunitarias se controló mediante la medición de los niveles de citocinas en sangre periférica, incluidas la interleucina (IL)-2, IL-6, IL-10, el factor de necrosis tumoral (TNF)-α y el interferón gamma (IFN-γ) utilizando multiplex ensayos de perlas citométricas. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 125 pg/mL y el límite de detección (LOD) fue de 20 pg/mL. Para los cálculos de las concentraciones medias de citoquinas en cada punto de tiempo entre todos los participantes, las muestras con concentraciones por debajo del LLOQ se incluyeron en el cálculo como ½ LLOQ (= 62,5 pg/mL); las muestras con valores por debajo del LOD se incluyeron como ½ LOD (= 10 pg/mL). |
Adultos: ciclo 1, día 1: 2, 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; día 8: 2, 6, 10 horas después del paso de dosis. Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión. Pediátrico: ciclo 1, día 1: 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión
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Fase 1b y Fase 2: Concentración de interleucina-6
Periodo de tiempo: Adultos: ciclo 1, día 1: 2, 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; día 8: 2, 6, 10 horas después del paso de dosis. Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión. Pediátrico: ciclo 1, día 1: 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión
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La activación de las células efectoras inmunitarias se controló mediante la medición de los niveles de citocinas en sangre periférica, incluidas la interleucina (IL)-2, IL-6, IL-10, el factor de necrosis tumoral (TNF)-α y el interferón gamma (IFN-γ) utilizando multiplex ensayos de perlas citométricas. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 125 pg/mL y el límite de detección (LOD) fue de 20 pg/mL. Para los cálculos de las concentraciones medias de citoquinas en cada punto de tiempo entre todos los participantes, las muestras con concentraciones por debajo del LLOQ se incluyeron en el cálculo como ½ LLOQ (= 62,5 pg/mL); las muestras con valores por debajo del LOD se incluyeron como ½ LOD (= 10 pg/mL). |
Adultos: ciclo 1, día 1: 2, 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; día 8: 2, 6, 10 horas después del paso de dosis. Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión. Pediátrico: ciclo 1, día 1: 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión
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Fase 1b y Fase 2: Concentración de interleucina-10
Periodo de tiempo: Adultos: ciclo 1, día 1: 2, 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; día 8: 2, 6, 10 horas después del paso de dosis. Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión. Pediátrico: ciclo 1, día 1: 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión
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La activación de las células efectoras inmunitarias se controló mediante la medición de los niveles de citocinas en sangre periférica, incluidas la interleucina (IL)-2, IL-6, IL-10, el factor de necrosis tumoral (TNF)-α y el interferón gamma (IFN-γ) utilizando multiplex ensayos de perlas citométricas. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 125 pg/mL y el límite de detección (LOD) fue de 20 pg/mL. Para los cálculos de las concentraciones medias de citoquinas en cada punto de tiempo entre todos los participantes, las muestras con concentraciones por debajo del LLOQ se incluyeron en el cálculo como ½ LLOQ (= 62,5 pg/mL); las muestras con valores por debajo del LOD se incluyeron como ½ LOD (= 10 pg/mL). |
Adultos: ciclo 1, día 1: 2, 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; día 8: 2, 6, 10 horas después del paso de dosis. Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión. Pediátrico: ciclo 1, día 1: 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión
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Fase 1b y Fase 2: Concentración del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα)
Periodo de tiempo: Adultos: ciclo 1, día 1: 2, 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; día 8: 2, 6, 10 horas después del paso de dosis. Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión. Pediátrico: ciclo 1, día 1: 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión
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La activación de las células efectoras inmunitarias se controló mediante la medición de los niveles de citocinas en sangre periférica, incluidas la interleucina (IL)-2, IL-6, IL-10, el factor de necrosis tumoral (TNF)-α y el interferón gamma (IFN-γ) utilizando multiplex ensayos de perlas citométricas. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 125 pg/mL y el límite de detección (LOD) fue de 20 pg/mL. Para los cálculos de las concentraciones medias de citoquinas en cada punto de tiempo entre todos los participantes, las muestras con concentraciones por debajo del LLOQ se incluyeron en el cálculo como ½ LLOQ (= 62,5 pg/mL); las muestras con valores por debajo del LOD se incluyeron como ½ LOD (= 10 pg/mL). |
Adultos: ciclo 1, día 1: 2, 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; día 8: 2, 6, 10 horas después del paso de dosis. Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión. Pediátrico: ciclo 1, día 1: 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión
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Fase 1b y Fase 2: Concentración de interferón gamma (IFN-γ)
Periodo de tiempo: Adultos: ciclo 1, día 1: 2, 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; día 8: 2, 6, 10 horas después del paso de dosis. Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión. Pediátrico: ciclo 1, día 1: 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión
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La activación de las células efectoras inmunitarias se controló mediante la medición de los niveles de citocinas en sangre periférica, incluidas la interleucina (IL)-2, IL-6, IL-10, el factor de necrosis tumoral (TNF)-α y el interferón gamma (IFN-γ) utilizando multiplex ensayos de perlas citométricas. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 125 pg/mL y el límite de detección (LOD) fue de 20 pg/mL. Para los cálculos de las concentraciones medias de citoquinas en cada punto de tiempo entre todos los participantes, las muestras con concentraciones por debajo del LLOQ se incluyeron en el cálculo como ½ LLOQ (= 62,5 pg/mL); las muestras con valores por debajo del LOD se incluyeron como ½ LOD (= 10 pg/mL). |
Adultos: ciclo 1, día 1: 2, 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; día 8: 2, 6, 10 horas después del paso de dosis. Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión. Pediátrico: ciclo 1, día 1: 6, 10, 24 horas después del inicio de la infusión; Ciclos 2-5, día 1: 6 horas después del inicio de la infusión
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Adulto de cohorte de expansión: porcentaje de participantes con una mejor respuesta de remisión completa o remisión completa con solo recuperación hematológica parcial dentro de los 2 ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Las evaluaciones hematológicas se realizaron a partir de muestras de biopsia de médula ósea. Todas las evaluaciones hematológicas de la médula ósea se revisaron en un laboratorio central de referencia. Las remisiones hematológicas se definieron según los siguientes criterios:
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Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Cohorte de expansión pediátrica: porcentaje de participantes con remisión de M1 dentro de los 2 ciclos de tratamiento
Periodo de tiempo: Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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La remisión de M1 para los participantes pediátricos se definió como ≤ 5 % de blastos (médula ósea M1) en la médula ósea y sin evidencia de enfermedad.
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Dentro de los 2 primeros ciclos de tratamiento, 12 semanas
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Horibe K, Morris JD, Tuglus CA, Dos Santos C, Kalabus J, Anderson A, Goto H, Ogawa C. A phase 1b study of blinatumomab in Japanese children with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Int J Hematol. 2020 Aug;112(2):223-233. doi: 10.1007/s12185-020-02907-9. Epub 2020 Jun 20.
- Kiyoi H, Morris JD, Oh I, Maeda Y, Minami H, Miyamoto T, Sakura T, Iida H, Tuglus CA, Chen Y, Dos Santos C, Kalabus J, Anderson A, Hata T, Nakashima Y, Kobayashi Y. Phase 1b/2 study of blinatumomab in Japanese adults with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer Sci. 2020 Apr;111(4):1314-1323. doi: 10.1111/cas.14322. Epub 2020 Feb 11.
- Kobayashi Y, Oh I, Miyamoto T, Lee WS, Iida H, Minami H, Maeda Y, Jang JH, Yoon SS, Yeh SP, Tran Q, Morris J, Franklin J, Kiyoi H. Efficacy and safety of blinatumomab: Post hoc pooled analysis in Asian adults with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Asia Pac J Clin Oncol. 2022 Jun;18(3):311-318. doi: 10.1111/ajco.13609. Epub 2021 Jun 29.
- Goto H, Ogawa C, Iida H, Horibe K, Oh I, Takada S, Maeda Y, Minami H, Nakashima Y, Morris JD, Kormany W, Chen Y, Miyamoto T. Safety and Efficacy of Blinatumomab in Japanese Adult and Pediatric Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: Final Results from an Expansion Cohort. Acta Haematol. 2022;145(6):592-602. doi: 10.1159/000525835. Epub 2022 Jul 5.
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Ensayos clínicos sobre Blinatumomab
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University of Maryland, BaltimoreActivo, no reclutandoLeucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL) | Enfermedad residual medible (MRD)Estados Unidos
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University of British ColumbiaAmgenTerminadoBlinatumomab para MRD en pacientes con LLA Pre-B después de un trasplante de células madre (OZM-097)Enfermedad residual mínima | Leucemia linfoblástica aguda de células B en adultos | Leucemia de células madreCanadá
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Sichuan UniversityReclutamientoLeucemia LinfoidePorcelana
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Seoul National University HospitalAmgenReclutamientoEnfermedad residual mínima | LLA pediátrica, células BCorea, república de
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Assistance Publique - Hôpitaux de ParisActivo, no reclutandoLeucemia linfoblástica aguda de células B del adultoFrancia
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