- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT03400176
VAY736 yhdistelmänä ibrutinibin kanssa potilailla, joilla on CLL ibrutinibillä
Vaihe Ib avoin tutkimus VAY736:sta ja ibrutinibistä potilailla, joilla on krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL) ibrutinibiterapiassa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
La Jolla, California, Yhdysvallat, 92093-0658
- University of California San Diego - Moores Cancer Center
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
- David Geffen School of Medicine at UCLA
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Yhdysvallat, 43210
- Ohio ST Compr Cancer Ctr James Hosp
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Yhdysvallat, 37203
- SCRI Oncology Partners
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Yhdysvallat, 84103
- Uni of Utah Huntsman Cancer Inst
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- CLL-diagnoosi WHO:n luokituksen mukaan
- Vähintään 18-vuotias
- Täydellisen vasteen puuttuminen ibrutinibihoidon jälkeen > 1 vuoden TAI tunnettu ibrutinibiresistenssimutaatio
- Ibrutinibin aktiivinen saaminen joko annoksella 420 mg (potilaat, jotka on otettu lisäyshaaraan) tai vakaana annoksena vähintään 2 kuukauden ajan ennen tutkimushoidon aloittamista (potilaat, jotka on otettu laajennushaaraan)
Poissulkemiskriteerit:
- HIV:n tunnettu historia
- Aktiivinen hepatiitti B tai C -infektio
- Heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Annoksen eskalointi
VAY736-annosten lisääminen yhdessä kiinteän ibrutinibiannoksen kanssa.
|
Kokeellinen
Hyväksytty lääkitys
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annoksen laajentaminen
VAY736:n ja ibrutinibin yhdistelmän MTD/RD:n arviointi, joka tunnistettiin annoksen nostossa.
|
Kokeellinen
Hyväksytty lääkitys
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osallistujien lukumäärä, joilla on annosta rajoittavia toksisuuksia (DLT) sykli 1: ssä (vain kärjistyminen)
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Annosta rajoittava toksisuus (DLT) määritellään haittavaikutuksille tai epänormaaliksi laboratorioarvoksi, joka on yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) luokka ≥ 3 arvioituna sairauksien, sairauksien etenemisen, virallisten sairauksien tai samanaikaisten lääkkeiden sisällä, jotka tapahtuvat ensimmäisen 28 päivän hoidon yhdistelmän kanssa, joka määrittelee IN: n. protokolla.
Muita kliinisesti merkittäviä toksisuuksia voidaan pitää DLT: t, vaikka ei CTCAE -luokka 3 tai korkeampi.
|
28 päivää
|
|
Osallistujien lukumäärä, joilla on haittavaikutuksia (AES) ja vakavia haittatapahtumia (SAE)
Aikaikkuna: Ensimmäisestä tutkimuksen hoidon annoksesta 30 päivään viimeisen Vay736: n annoksen jälkeen noin 8,8 kuukauteen asti
|
AES: n (mikä tahansa AE: n vakavuudesta riippumatta) ja SAE: ien osallistujien lukumäärä, mukaan lukien muutokset lähtötilanteessa elintärkeissä merkkeissä, elektrokardiogrammissa ja laboratoriotuloksissa, jotka ovat päteviä ja ilmoitettuja AES: ksi. AE: n luokat AES: n vakavuuden karakterisoimiseksi perustuivat haittavaikutusten (CTCAE) version 4.03 yleisiin terminologiakriteereihin. CTCAE v4.03, luokka 1 = lievä; Luokka 2 = maltillinen; Luokka 3 = vakava; Luokka 4 = hengenvaarallinen; Luokka 5 = AE: hen liittyvä kuolema. Kaikkia potilaita seurattiin 30 päivän turvallisuuden seurantajakson ajan VAY736-hoidon valmistumisen jälkeen. Uusia AES: ää tai SAE: itä ei kerätty 30 päivän turvallisuuden seurannan tai tehokkuuden seurantajakson aikana. |
Ensimmäisestä tutkimuksen hoidon annoksesta 30 päivään viimeisen Vay736: n annoksen jälkeen noin 8,8 kuukauteen asti
|
|
Osallistujien lukumäärä, jolla on annosvähennys ja VAY736: n annos keskeytykset
Aikaikkuna: Jopa 7,8 kuukautta
|
Potilaille, jotka eivät sietäisi tutkimuslääkkeiden protokollamäärittelemistä annosaikataulusta, annosmuutokset voidaan sallia, jotta potilas voi jatkaa tutkimuksen hoitoa.
|
Jopa 7,8 kuukautta
|
|
Osallistujien lukumäärä, joilla on annosvähennys ja ibrutinibin annos keskeytykset
Aikaikkuna: Jopa 8,5 kuukautta
|
Potilaille, jotka eivät sietäisi tutkimuslääkkeiden protokollamäärittelemistä annosaikataulusta, annosmuutokset voidaan sallia, jotta potilas voi jatkaa tutkimuksen hoitoa.
|
Jopa 8,5 kuukautta
|
|
VAY736: n annosintensiteetti
Aikaikkuna: Jopa 7,8 kuukautta
|
VAY736: n annosintensiteetti laskettiin: todellinen kumulatiivinen annos (mg/kg)/(altistumisen kesto viikkoina/2)
|
Jopa 7,8 kuukautta
|
|
Ibrutinibin annosintensiteetti
Aikaikkuna: Jopa 8,5 kuukautta
|
Ibrutinibin annosintensiteetti laskettiin: todellinen kumulatiivinen annos (MG) / (altistumisen kesto päivinä)
|
Jopa 8,5 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CR tai CRI -nopeus C9: ssä laajennusvarsi A ja käsivarsi By tutkijana IWCLL: llä
Aikaikkuna: Sykli 9 päivä 1 (C9). Kunkin syklin kesto oli 28 päivää.
|
Osallistujien prosenttiosuus, jolla on täydellinen vaste (CR) tai täydellinen vastaus epätäydellisen luuytimen palautumisen (CRI) kanssa tutkijoiden arviointi kansainvälistä työryhmää kohti - krooninen lymfosyyttinen leukemia (IWCLL) -vastekriteerit.
|
Sykli 9 päivä 1 (C9). Kunkin syklin kesto oli 28 päivää.
|
|
CR- tai CRI -vasteprosentin takaosan keskiarvo C9: llä laajennusvarsi A ja ARM B: lle (Bayesin analyysi)
Aikaikkuna: Sykli 9 päivä 1 (C9). Kunkin syklin kesto oli 28 päivää.
|
CR/CRI -nopeutta C9: ssä analysoitiin jokaiselle laajennusvarsille käyttämällä Bayesin mallinnusmenetelmää. Aikaisemman jakautumisena käytettiin minimaalisesti informatiivista beetajakaumaa parametreilla A = 0,25 ja B = 1. Tämä oletti etukäteen, että vastausprosentti oli 20%. Syklissä 9 mallista arvioidut arvot esitetään taulukossa. Esitetään takaosan geometrinen keskiarvo CR/CRI -arvolle ja 90% uskottavia väliajoja kussakin ryhmässä. |
Sykli 9 päivä 1 (C9). Kunkin syklin kesto oli 28 päivää.
|
|
Takaosan todennäköisyys, että todellinen CR- tai CRI-vasteaste C9: ssä laajennusvarsille A ja ARM B putoaa ennalta määriteltyihin aktiivisuusväleihin (Bayesian analyysi)
Aikaikkuna: Sykli 9 päivä 1 (C9). Kunkin syklin kesto oli 28 päivää.
|
CR/CRI -nopeutta C9: ssä analysoitiin jokaiselle laajennusvarsille käyttämällä Bayesin mallinnusmenetelmää. Aikaisemman jakautumisena käytettiin minimaalisesti informatiivista beetajakaumaa parametreilla A = 0,25 ja B = 1. Tämä oletti etukäteen, että vastausprosentti oli 20%. Syklissä 9 mallista arvioidut arvot esitetään taulukossa. Esitetään takaosan todennäköisyys, että todellinen CR/CRI -nopeus laskee alla määritellyillä aktiivisuusväleillä:
|
Sykli 9 päivä 1 (C9). Kunkin syklin kesto oli 28 päivää.
|
|
Tutkijan kokonaisvaste (ORR) IWCLL: n kohden annoksen lisääntymisosassa
Aikaikkuna: Jopa noin 2,5 vuotta
|
Tehokkuus perustui paikallisiin tutkijoiden arviointiin kansainvälistä työryhmää kohti - krooninen lymfosyyttinen leukemia (IWCLL) -vastekriteerit. ORR per iWCLL määritellään osallistujien prosenttimäärä, jolla on paras kokonaisvaste (CR), täydellinen vaste puutteellisella luuytimen palautumisella (CRI) tai osittaisella vasteella (PR). |
Jopa noin 2,5 vuotta
|
|
Tutkijan kokonaisvasteaste (ORR) IWCLL: n kohden annoksen laajennusosassa
Aikaikkuna: Jopa noin 2,7 vuotta
|
Tehokkuus perustui paikallisiin tutkijoiden arviointiin kansainvälistä työryhmää kohti - krooninen lymfosyyttinen leukemia (IWCLL) -vastekriteerit. ORR per iWCLL määritellään osallistujien prosenttimäärä, jolla on paras kokonaisvaste (CR), täydellinen vaste puutteellisella luuytimen palautumisella (CRI) tai osittaisella vasteella (PR). |
Jopa noin 2,7 vuotta
|
|
Aika etenemiseen (TTP) annoksen lisääntymisosassa
Aikaikkuna: Jopa noin 2,5 vuotta
|
Tehokkuus perustui paikallisiin tutkijoiden arviointiin kansainvälistä työryhmää kohti - krooninen lymfosyyttinen leukemia (IWCLL) -vastekriteerit. TTP on määritelty ajankohtana hoidon alusta lähtien tapahtuman tähän päivään mennessä, joka on määritelty ensimmäiseksi dokumentoiduksi etenemiseksi tai kuolemaksi taustalla olevan syövän vuoksi. Jos potilaalla ei ollut tapahtumaa, TTP: n sensuroitiin viimeisen riittävän taudin arvioinnin päivänä. TTP analysoitiin käyttämällä Kaplan-Meier-arvioita. |
Jopa noin 2,5 vuotta
|
|
Aika etenemiseen (TTP) annoksen laajennusosassa
Aikaikkuna: Jopa noin 2,7 vuotta
|
Tehokkuus perustui paikallisiin tutkijoiden arviointiin kansainvälistä työryhmää kohti - krooninen lymfosyyttinen leukemia (IWCLL) -vastekriteerit. TTP on määritelty ajankohtana hoidon alusta lähtien tapahtuman tähän päivään mennessä, joka on määritelty ensimmäiseksi dokumentoiduksi etenemiseksi tai kuolemaksi taustalla olevan syövän vuoksi. Jos potilaalla ei ollut tapahtumaa, TTP: n sensuroitiin viimeisen riittävän taudin arvioinnin päivänä. TTP analysoitiin käyttämällä Kaplan-Meier-arvioita. |
Jopa noin 2,7 vuotta
|
|
Osallistujien prosenttiosuus, jolla on ibrutinibiresistenssi mutaatio hoidon aikana (jopa C9) laajennusvarsille B
Aikaikkuna: Sykli 9 päivään 1 asti. Kunkin syklin kesto oli 28 päivää.
|
Puhdistuma määritettiin alle 1 -prosenttisesti mutaatio -alleeleihin (BTKC481 ja/tai PLCy2) hoidon aikana. Negatiivisen mutaation määritellään sen lähtötason ibrutinibiresistenssimutaatiosta hoidon aikana (sykli 9 (C9)). |
Sykli 9 päivään 1 asti. Kunkin syklin kesto oli 28 päivää.
|
|
VAY736: n enimmäismääräinen seerumipitoisuus (CMAX)
Aikaikkuna: Pre-infuusio ja 2, 6, 24, 72, 168 ja 336 tuntia infuusion päättymisen jälkeen jaksossa 1 päivä 1 ja sykli 3 päivä 1. Infuusion kesto oli noin 2 tuntia. 1 sykli = 28 päivää
|
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin VAY736-seerumin pitoisuuksien perusteella käyttämällä ei-osasto-menetelmiä.
CMAX määritellään maksimiarvoksi (piikki) havaittuna pitoisuutena annoksen jälkeen.
|
Pre-infuusio ja 2, 6, 24, 72, 168 ja 336 tuntia infuusion päättymisen jälkeen jaksossa 1 päivä 1 ja sykli 3 päivä 1. Infuusion kesto oli noin 2 tuntia. 1 sykli = 28 päivää
|
|
Aika saavuttaa maksimaalinen seerumin pitoisuus (TMAX) VAY736: sta
Aikaikkuna: Pre-infuusio ja 2, 6, 24, 72, 168 ja 336 tuntia infuusion päättymisen jälkeen jaksossa 1 päivä 1 ja sykli 3 päivä 1. Infuusion kesto oli noin 2 tuntia. 1 sykli = 28 päivää
|
PK-parametrit laskettiin VAY736-seerumin pitoisuuksien perusteella käyttämällä ei-osasto-menetelmiä.
TMAX määritellään ajanjaksona saavuttaa maksimaalinen (huippu) pitoisuus annoksen jälkeen.
Laskelmiin harkittiin todellisia tallennettuja näytteenottoaikoja.
|
Pre-infuusio ja 2, 6, 24, 72, 168 ja 336 tuntia infuusion päättymisen jälkeen jaksossa 1 päivä 1 ja sykli 3 päivä 1. Infuusion kesto oli noin 2 tuntia. 1 sykli = 28 päivää
|
|
Pinta-ala seerumin pitoisuus-ajan käyrän alla nollasta viimeisen kvantitatiivisen pitoisuuden (auclast) aikaan VAY736
Aikaikkuna: Pre-infuusio ja 2, 6, 24, 72, 168 ja 336 tuntia infuusion päättymisen jälkeen jaksossa 1 päivä 1 ja sykli 3 päivä 1. Infuusion kesto oli noin 2 tuntia. 1 sykli = 28 päivää
|
PK-parametrit laskettiin VAY7736-seerumin pitoisuuksien perusteella käyttämällä ei-osasto-menetelmiä.
Lineaarista trapetsoidista menetelmää käytettiin auclast -laskelmaan.
|
Pre-infuusio ja 2, 6, 24, 72, 168 ja 336 tuntia infuusion päättymisen jälkeen jaksossa 1 päivä 1 ja sykli 3 päivä 1. Infuusion kesto oli noin 2 tuntia. 1 sykli = 28 päivää
|
|
Suurin havaittu plasmapitoisuus (cmax) ibrutinibista
Aikaikkuna: Esiannoksen ja 0,5, 2, 6 ja 24 tuntia annoksen jälkeen sykli 1 päivä 1 ja sykli 1 päivä 8. 1 sykli = 28 päivää
|
PK-parametrit laskettiin Ibrutinib-plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä ei-osasto-menetelmiä.
CMAX määritellään maksimiarvoksi (piikki) havaittuna pitoisuutena annoksen jälkeen.
|
Esiannoksen ja 0,5, 2, 6 ja 24 tuntia annoksen jälkeen sykli 1 päivä 1 ja sykli 1 päivä 8. 1 sykli = 28 päivää
|
|
Aika saavuttaa Ibrutinibin maksimaalinen plasmapitoisuus (TMAX)
Aikaikkuna: Esiannoksen ja 0,5, 2, 6 ja 24 tuntia annoksen jälkeen sykli 1 päivä 1 ja sykli 1 päivä 8. 1 sykli = 28 päivää
|
PK-parametrit laskettiin Ibrutinib-plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä ei-osasto-menetelmiä.
TMAX määritellään ajanjaksona saavuttaa maksimaalinen (huippu) pitoisuus annoksen jälkeen.
Laskelmiin harkittiin todellisia tallennettuja näytteenottoaikoja.
|
Esiannoksen ja 0,5, 2, 6 ja 24 tuntia annoksen jälkeen sykli 1 päivä 1 ja sykli 1 päivä 8. 1 sykli = 28 päivää
|
|
Pinta-ala plasman pitoisuus-ajan käyrällä ajankohdasta ibrutinibin viimeisen kvantitatiivisen pitoisuuden (auclasti) aikaan
Aikaikkuna: Esiannoksen ja 0,5, 2, 6 ja 24 tuntia annoksen jälkeen sykli 1 päivä 1 ja sykli 1 päivä 8. 1 sykli = 28 päivää
|
PK-parametrit laskettiin Ibrutinib-plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä ei-osasto-menetelmiä.
Lineaarista trapetsoidista menetelmää käytettiin auclast -laskelmaan.
|
Esiannoksen ja 0,5, 2, 6 ja 24 tuntia annoksen jälkeen sykli 1 päivä 1 ja sykli 1 päivä 8. 1 sykli = 28 päivää
|
|
Osallistujien lukumäärä, joilla on anti-vay736 vasta-aineita
Aikaikkuna: Perustaso (ennen ensimmäistä annosta) ja post-levyn jälkeinen (arvioidaan koko VAY736-hoidon ajan, jopa 7,8 kuukautta).
|
Vay736 -immunogeenisyys arvioitiin seeruminäytteissä. Ruiskujen vasta-aineiden (ADA) tila määritettiin seuraavasti:
|
Perustaso (ennen ensimmäistä annosta) ja post-levyn jälkeinen (arvioidaan koko VAY736-hoidon ajan, jopa 7,8 kuukautta).
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat
- Krooninen sairaus
- Sairauden ominaisuudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Lymfaattiset sairaudet
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Leukemia, B-solu
- Leukemia
- Leukemia, imusolmukkeet
- Leukemia, lymfosyyttinen, krooninen, B-solu
- Tyrosiinikinaasin estäjät
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Proteiinikinaasin estäjät
- Ibrutinibi
Muut tutkimustunnusnumerot
- CVAY736Y2102
- 5R01CA177292-09 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL)
-
Ascentage Pharma Group Inc.Ei vielä rekrytointiaRelapsoituneet/refraktoriset hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet | Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Leukemia (CLL/SLL | Relapsed/Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL; Including Richter Transformation) | Relapsi- tai refraktori-mantelisolulymfooma... ja muut ehdotKiina, Yhdysvallat
Kliiniset tutkimukset VAY736
-
Novartis PharmaceuticalsValmis
-
Novartis PharmaceuticalsPeruutettuSysteeminen lupus erythematosus | Sjogrenin tauti
-
Novartis PharmaceuticalsValmisPrimaarinen Sjögrenin oireyhtymäSaksa
-
Novartis PharmaceuticalsValmisAutoimmuuni hepatiittiYhdistynyt kuningaskunta, Yhdysvallat, Espanja, Saksa, Sveitsi, Kanada, Belgia, Tšekki, Japani, Argentiina
-
Novartis PharmaceuticalsRekrytointiDiffuusi ihon systeeminen skleroosiKiina, Yhdysvallat, Italia, Japani, Taiwan, Espanja, Itävalta, Belgia, Kreikka, Thaimaa, Saksa, Intia, Malesia, Portugali, Ranska, Unkari, Yhdistynyt kuningaskunta, Meksiko, Kolumbia, Brasilia, Argentiina, Etelä -Korea, Vietnam, Turkki... ja enemmän
-
Novartis PharmaceuticalsAktiivinen, ei rekrytointiSjogrenin oireyhtymäKiina, Intia, Italia, Saksa, Australia, Ranska, Kreikka, Yhdysvallat, Israel, Etelä-Afrikka, Bulgaria, Unkari, Espanja, Taiwan, Yhdistynyt kuningaskunta, Slovakia, Japani, Romania, Chile, Meksiko, Kanada, Ruotsi, Kolumbia, Argentiina, Puol... ja enemmän
-
Novartis PharmaceuticalsValmisPrimaarinen Sjogrenin oireyhtymäYhdysvallat, Belgia, Italia, Itävalta, Ranska, Israel, Saksa, Unkari, Yhdistynyt kuningaskunta, Japani, Portugali, Argentiina, Venäjän federaatio, Espanja, Taiwan, Romania, Chile, Alankomaat, Puola
-
Novartis PharmaceuticalsLopetettuPemphigus VulgarisTaiwan, Yhdysvallat, Itävalta, Bulgaria
-
Novartis PharmaceuticalsAktiivinen, ei rekrytointiNivelreuma | Systeeminen lupus erythematosus | Sjögrensin tautiEspanja, Yhdysvallat, Unkari, Italia, Kanada, Puola, Argentiina, Tšekki
-
Novartis PharmaceuticalsSaatavillaSjögrenin syndrooma | Primaarinen immuunitrombosytopenia