VAY736 em combinação com Ibrutinibe em pacientes com LLC em uso de Ibrutinibe

Experimental: Escalonamento de Dose

Doses crescentes de VAY736 em combinação com uma dose fixa de ibrutinibe.

Medicamento: VAY736

Experimental

Medicamento: ibrutinibe

Medicação aprovada

Outros nomes:

• Imbruvica

Experimental: Expansão da dose

Avaliação do MTD/RD da combinação de VAY736 e ibrutinibe que foi identificado no escalonamento de dose.

Medicamento: VAY736

Experimental

Medicamento: ibrutinibe

Medicação aprovada

Outros nomes:

• Imbruvica

Número de participantes com toxicidades limitadas por dose (DLTs) no ciclo 1 (somente escalada)

Uma toxicidade limitadora da dose (DLT) é definida como um evento adverso ou valor anormal do laboratório de critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) grau ≥ 3 avaliado como não relacionado a doenças, a progressão da doença, a doença intercorrente ou os medicamentos concomitantes que ocorrem nos primeiros 28 dias de tratamento com a combinação de concurso766 e concomitantes e concomitantes que ocorrem nos primeiros 28 dias de tratamento com a combinação de concurso766 protocolo. Outras toxicidades clinicamente significativas podem ser consideradas DLTs, mesmo que não sejam CTCAE Grau 3 ou superior.

Número de participantes com eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (SAES)

Número de participantes com EAs (qualquer EA, independentemente da seriedade) e SAEs, incluindo alterações da linha de base em sinais vitais, eletrocardiogramas e resultados do laboratório qualificados e relatados como EAs.

Os graus de EA para caracterizar a gravidade dos EAs foram baseados nos critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) versão 4.03. Para CTCAE v4.03, grau 1 = leve; Grau 2 = moderado; Grau 3 = grave; Grau 4 = faturamento da vida; Grau 5 = morte relacionada ao AE.

Todos os pacientes foram seguidos por um período de acompanhamento de segurança de 30 dias após a conclusão da terapia do VAY736. Nenhum novo EAs ou SAEs foi coletado além do acompanhamento de segurança de 30 dias ou durante o período de acompanhamento da eficácia.

Número de participantes com reduções de dose e interrupções da dose do VAY736

Para os pacientes que não toleraram o cronograma de dosagem especificado por protocolo dos medicamentos do estudo, os ajustes da dose podem ser permitidos para permitir que o paciente continue o tratamento do estudo.

Número de participantes com reduções de dose e interrupções da dose do ibrutinib

Para os pacientes que não toleraram o cronograma de dosagem especificado por protocolo dos medicamentos do estudo, os ajustes da dose podem ser permitidos para permitir que o paciente continue o tratamento do estudo.

Intensidade da dose de Vay736

A intensidade da dose do VAY736 foi calculada como: dose cumulativa real (mg/kg)/(duração da exposição nas semanas/2)

Intensidade da dose do ibrutinibe

A intensidade da dose do ibrutinibe foi calculada como: dose cumulativa real (mg) / (duração da exposição em dias)

Taxa de CR ou CRI em C9 para o braço de expansão A e o braço B por investigador por IWCLL

Porcentagem de participantes com resposta completa (CR) ou resposta completa com recuperação incompleta da medula (CRI) por avaliação do investigador por Grupo Internacional de Trabalho - Critérios de Resposta da Leucemia Linfocítica Crônica (IWCLL).

Média posterior da taxa de resposta de CR ou CRI em C9 para o braço de expansão A e o braço B (Análise Bayesiana)

A taxa de CR/CRI em C9 foi analisada para cada braço de expansão usando uma abordagem de modelagem bayesiana.

Uma distribuição beta minimamente informativa foi usada como distribuição anterior com os parâmetros A = 0,25 e B = 1. Isso assumiu, a priori, que a taxa de resposta era de 20%.

Os valores estimados no modelo no ciclo 9 são apresentados na tabela. São apresentadas média geométrica posterior para taxa de CR/CRI e intervalos credíveis de 90% em cada grupo.

Probabilidade posterior de que a verdadeira taxa de resposta de CR ou CRI em C9 para o braço de expansão A e o braço B cai em intervalos de atividade predefinidos (análise bayesiana)

A taxa de CR/CRI em C9 foi analisada para cada braço de expansão usando uma abordagem de modelagem bayesiana.

Uma distribuição beta minimamente informativa foi usada como distribuição anterior com os parâmetros A = 0,25 e B = 1. Isso assumiu, a priori, que a taxa de resposta era de 20%.

Os valores estimados no modelo no ciclo 9 são apresentados na tabela. A probabilidade posterior de que a verdadeira taxa de CR/CRI cai nos intervalos de atividade definidos abaixo seja apresentada:

• [0, 20%) - clinicamente não significativo
• [20%, 40%) - Benefício clínico moderado
• [40%, 100%] - benefício clínico superior

Taxa geral de resposta (ORR) avaliada pelo investigador por IWCLL na parte de escalada da dose

A eficácia foi baseada na avaliação do investigador local por Grupo Internacional de Trabalho - Critérios de Resposta da Leucemia Linfocítica Crônica (IWCLL).

Orr por IWCLL é definido como a porcentagem de participantes com a melhor resposta geral da resposta completa (CR), resposta completa com recuperação incompleta da medula (CRI) ou resposta parcial (PR).

Taxa geral de resposta (ORR) avaliada pelo investigador por IWCLL na parte de expansão da dose

A eficácia foi baseada na avaliação do investigador local por Grupo Internacional de Trabalho - Critérios de Resposta da Leucemia Linfocítica Crônica (IWCLL).

Orr por IWCLL é definido como a porcentagem de participantes com a melhor resposta geral da resposta completa (CR), resposta completa com recuperação incompleta da medula (CRI) ou resposta parcial (PR).

Hora de progressão (TTP) na parte de escalada da dose

A eficácia foi baseada na avaliação do investigador local por Grupo Internacional de Trabalho - Critérios de Resposta da Leucemia Linfocítica Crônica (IWCLL).

O TTP é definido como o tempo desde o início do tratamento até a data do evento, que é definido como a primeira progressão ou morte documentada devido ao câncer subjacente.

Se um paciente não teve um evento, o TTP foi censurado na data da última avaliação adequada da doença.

O TTP foi analisado usando estimativas de Kaplan-Meier.

Hora de progressão (TTP) na parte de expansão da dose

A eficácia foi baseada na avaliação do investigador local por Grupo Internacional de Trabalho - Critérios de Resposta da Leucemia Linfocítica Crônica (IWCLL).

O TTP é definido como o tempo desde o início do tratamento até a data do evento, que é definido como a primeira progressão ou morte documentada devido ao câncer subjacente.

Se um paciente não teve um evento, o TTP foi censurado na data da última avaliação adequada da doença.

O TTP foi analisado usando estimativas de Kaplan-Meier.

Porcentagem de participantes com depuração da mutação de resistência ao ibrutinibe durante o tratamento (até C9) para o braço de expansão B

A folga foi definida como menos de 1% de alelos de mutação (BTKC481 e/ou PLCγ2) durante o tratamento.

A mutação negativa é definida como tendo depuração da mutação basal de resistência ao ibrutinibe durante o tratamento (até o ciclo 9 (C9)).

Concentração sérica máxima observada (CMAX) de VAY736

Os parâmetros farmacocinéticos (PK) foram calculados com base nas concentrações séricas do VAY736 usando métodos não compartimentais. O CMAX é definido como a concentração máxima (pico) observada após uma dose.

Tempo para atingir a concentração sérica máxima (TMAX) de VAY736

Os parâmetros de PK foram calculados com base nas concentrações séricas do VAY736 usando métodos não-intervenientes. O TMAX é definido como o tempo para atingir a concentração máxima (pico) após uma dose. Os tempos de amostragem registrados reais foram considerados para os cálculos.

Área sob a curva sérica de concentração-tempo do tempo zero até o tempo da última concentração quantificável (Auclast) de Vay736

Os parâmetros de PK foram calculados com base nas concentrações séricas do VAY7736 usando métodos não-intervenientes. O método trapezoidal linear foi utilizado para o cálculo de Auclast.

Máxima concentração plasmática observada (CMAX) do ibrutinibe

Os parâmetros de PK foram calculados com base nas concentrações plasmáticas de ibrutinibe usando métodos não compartimentais. O CMAX é definido como a concentração máxima (pico) observada após uma dose.

Tempo para atingir a concentração plasmática máxima (TMAX) do ibrutinibe

Os parâmetros de PK foram calculados com base nas concentrações plasmáticas de ibrutinibe usando métodos não compartimentais. O TMAX é definido como o tempo para atingir a concentração máxima (pico) após uma dose. Os tempos de amostragem registrados reais foram considerados para os cálculos.

Área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo zero até o tempo da última concentração quantificável (Auclast) do ibrutinibe

Os parâmetros de PK foram calculados com base nas concentrações plasmáticas de ibrutinibe usando métodos não compartimentais. O método trapezoidal linear foi utilizado para o cálculo de Auclast.

Número de participantes com anticorpos anti-vay736

A imunogenicidade do VAY736 foi avaliada em amostras de soro. O status dos anticorpos antidrogas (ADA) foi definido da seguinte forma:

• Ada-negativo na linha de base: amostra de linha de base onde o ensaio é ADA negativo
• ADA-positivo na linha de base: amostra de linha de base onde o ensaio é positivo ADA
• ADA-negativo pós-base: amostra ADA-negativa na linha de base e pelo menos 1 amostra pós-linha da linha, todos são amostras ADA-negativas
• ADA-positivo induzido pelo tratamento: amostra ADA-negativa na linha de base e pelo menos 1 amostra de ADA-positivo induzido pelo tratamento
• Ada positivo para o tratamento: amostra positiva para ADA na linha de base e pelo menos 1 amostra de ADA positiva para o tratamento de tratamento
• ADA-InconClusive Post-Baseline: Paciente que não se qualifica para nenhuma das definições acima