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VAY736 en combinación con ibrutinib en pacientes con LLC en tratamiento con ibrutinib

14 de mayo de 2025 actualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Estudio abierto de fase Ib de VAY736 e ibrutinib en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) en tratamiento con ibrutinib

Los pacientes inscritos en el estudio tendrán leucemia linfocítica crónica (LLC) y están recibiendo ibrutinib de forma activa. Los pacientes habrán estado recibiendo ibrutinib durante un año sin haber tenido una respuesta completa o habrán desarrollado una mutación de resistencia a ibrutinib. Este estudio tendrá dos partes, una parte de escalada de dosis y una parte de expansión de dosis. En la parte de escalada de dosis, se determinará la dosis máxima tolerada (DMT) de la combinación de VAY736 con ibrutinib. Una vez determinado, comenzará la parte del estudio de expansión de la dosis.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

39

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • California
      • La Jolla, California, Estados Unidos, 92093-0658
        • University of California San Diego - Moores Cancer Center
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
        • David Geffen School of Medicine at UCLA
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
        • Ohio ST Compr Cancer Ctr James Hosp
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
        • SCRI Oncology Partners
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84103
        • Uni of Utah Huntsman Cancer Inst

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Diagnóstico de LLC según la clasificación de la OMS
  • Al menos 18 años de edad
  • Ausencia de una respuesta completa después de recibir ibrutinib durante > 1 año O presencia de mutación conocida de resistencia a ibrutinib
  • Recibir activamente ibrutinib a 420 mg (pacientes inscritos en el brazo de aumento) o en una dosis estable durante al menos 2 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio (pacientes inscritos en el brazo de expansión)

Criterio de exclusión:

  • Antecedentes conocidos de VIH
  • Infección activa por hepatitis B o C
  • Recibir la vacuna atenuada dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Escalada de dosis
Dosis crecientes de VAY736 en combinación con una dosis fija de ibrutinib.
Droga: VAY736
Experimental
Droga: ibrutinib
Medicamento aprobado
Otros nombres:
  • Imbrúvica
Experimental: Expansión de dosis
Evaluación de la MTD/RD de la combinación de VAY736 e ibrutinib que se identificó en el aumento de dosis.
Droga: VAY736
Experimental
Droga: ibrutinib
Medicamento aprobado
Otros nombres:
  • Imbrúvica

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con toxicidades limitantes de la dosis (DLT) en el ciclo 1 (solo escalada)
Periodo de tiempo: 28 días
A dose-limiting toxicity (DLT) is defined as an adverse event or abnormal laboratory value of Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade ≥ 3 assessed as unrelated to disease, disease progression, inter-current illness or concomitant medications that occurs within the first 28 days of treatment with the combination of VAY736 and ibrutinib and meets the criteria defined in the study protocolo. Se pueden considerar otras toxicidades clínicamente significativas como DLT, incluso si no CTCAE grado 3 o superior.
28 días
Número de participantes con eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (SAES)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última dosis de Vay736, hasta aproximadamente 8.8 meses

Número de participantes con AES (cualquier AE, independientemente de la seriedad) y los SAE, incluidos los cambios desde la línea de base en signos vitales, electrocardiogramas y resultados de laboratorio calificados e informados como AES.

Los grados de AE ​​para caracterizar la gravedad de los EA se basaron en los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión 4.03. Para CTCAE v4.03, grado 1 = leve; Grado 2 = moderado; Grado 3 = severo; Grado 4 = Mayor de la vida; Grado 5 = Muerte relacionada con AE.

Todos los pacientes fueron seguidos para un período de seguimiento de seguridad de 30 días posterior a la finalización de la terapia VAY736. No se recolectaron nuevos AES o SAE más allá del seguimiento de seguridad de 30 días o durante el período de seguimiento de la eficacia.
Desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última dosis de Vay736, hasta aproximadamente 8.8 meses
Número de participantes con reducciones de dosis e interrupciones de dosis de VAY736
Periodo de tiempo: Hasta 7.8 meses
Para los pacientes que no toleraron el programa de dosificación especificado por el protocolo de los medicamentos del estudio, se podrían permitir ajustes de dosis para permitir que el paciente continúe con el tratamiento del estudio.
Hasta 7.8 meses
Número de participantes con reducciones de dosis e interrupciones de dosis de ibrutinib
Periodo de tiempo: Hasta 8.5 meses
Para los pacientes que no toleraron el programa de dosificación especificado por el protocolo de los medicamentos del estudio, se podrían permitir ajustes de dosis para permitir que el paciente continúe con el tratamiento del estudio.
Hasta 8.5 meses
Intensidad de dosis de Vay736
Periodo de tiempo: Hasta 7.8 meses
La intensidad de la dosis de VAY736 se calculó como: dosis acumulativa real (mg/kg)/(duración de la exposición en semanas/2)
Hasta 7.8 meses
Intensidad de dosis de ibrutinib
Periodo de tiempo: Hasta 8.5 meses
La intensidad de la dosis de ibrutinib se calculó como: dosis acumulativa real (mg) / (duración de la exposición en días)
Hasta 8.5 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de CR o CRI en C9 para el brazo de expansión A y el brazo B por investigador por IWCLL
Periodo de tiempo: Ciclo 9 Día 1 (C9). La duración de cada ciclo fue de 28 días.
Porcentaje de participantes con respuesta completa (CR) o respuesta completa con recuperación de médula incompleta (CRI) por evaluación del investigador por grupo de trabajo internacional - criterios de respuesta de leucemia linfocítica crónica (IWCLL).
Ciclo 9 Día 1 (C9). La duración de cada ciclo fue de 28 días.
Media posterior de la tasa de respuesta CR o CRI en C9 para el brazo de expansión A y el brazo B (análisis bayesiano)
Periodo de tiempo: Ciclo 9 Día 1 (C9). La duración de cada ciclo fue de 28 días.

La tasa de CR/CRI en C9 se analizó para cada brazo de expansión utilizando un enfoque de modelado bayesiano.

Se utilizó una distribución beta mínimamente informativa como distribución previa con los parámetros A = 0.25 y B = 1. Esto suponía, a priori, que la tasa de respuesta era del 20%.

Los valores estimados en el modelo en el ciclo 9 se presentan en la tabla. Se presenta la media geométrica posterior para la tasa de CR/CRI y los intervalos creíbles del 90% en cada grupo.
Ciclo 9 Día 1 (C9). La duración de cada ciclo fue de 28 días.
Probabilidad posterior de que la tasa de respuesta verdadera de CR o CRI en C9 para la expansión AR A y el brazo B caiga en intervalos de actividad predefinidos (análisis bayesiano)
Periodo de tiempo: Ciclo 9 Día 1 (C9). La duración de cada ciclo fue de 28 días.

La tasa de CR/CRI en C9 se analizó para cada brazo de expansión utilizando un enfoque de modelado bayesiano.

Se utilizó una distribución beta mínimamente informativa como distribución previa con los parámetros A = 0.25 y B = 1. Esto suponía, a priori, que la tasa de respuesta era del 20%.

Los valores estimados en el modelo en el ciclo 9 se presentan en la tabla. Se presenta la probabilidad posterior de que la verdadera tasa de Cr/CRI caiga en los intervalos de actividad definidos a continuación:

  • [0, 20%) - clínicamente no significativo
  • [20%, 40%) - beneficio clínico moderado
  • [40%, 100%] - beneficio clínico superior
Ciclo 9 Día 1 (C9). La duración de cada ciclo fue de 28 días.
Tasa de respuesta general (ORR) evaluada por investigador por IWCLL en la parte de escalada de dosis
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 2.5 años

La eficacia se basó en la evaluación local del investigador por grupo de trabajo internacional: criterios de respuesta de leucemia linfocítica crónica (IWCLL).

ORR por IWCLL se define como el porcentaje de participantes con una mejor respuesta general de respuesta completa (CR), respuesta completa con recuperación de médula incompleta (CRI) o respuesta parcial (PR).
Hasta aproximadamente 2.5 años
Tasa de respuesta general (ORR) evaluada por investigador por IWCLL en la parte de expansión de la dosis
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 2.7 años

La eficacia se basó en la evaluación local del investigador por grupo de trabajo internacional: criterios de respuesta de leucemia linfocítica crónica (IWCLL).

ORR por IWCLL se define como el porcentaje de participantes con una mejor respuesta general de respuesta completa (CR), respuesta completa con recuperación de médula incompleta (CRI) o respuesta parcial (PR).
Hasta aproximadamente 2.7 años
Tiempo de progresión (TTP) en la parte de escalada de dosis
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 2.5 años

La eficacia se basó en la evaluación local del investigador por grupo de trabajo internacional: criterios de respuesta de leucemia linfocítica crónica (IWCLL).

TTP se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha del evento, que se define como la primera progresión o muerte documentada debido al cáncer subyacente.

Si un paciente no había tenido un evento, TTP fue censurado en la fecha de la última evaluación adecuada de la enfermedad.

TTP se analizó mediante estimaciones de Kaplan-Meier.
Hasta aproximadamente 2.5 años
Tiempo de progresión (TTP) en la parte de expansión de la dosis
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 2.7 años

La eficacia se basó en la evaluación local del investigador por grupo de trabajo internacional: criterios de respuesta de leucemia linfocítica crónica (IWCLL).

TTP se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la fecha del evento, que se define como la primera progresión o muerte documentada debido al cáncer subyacente.

Si un paciente no había tenido un evento, TTP fue censurado en la fecha de la última evaluación adecuada de la enfermedad.

TTP se analizó mediante estimaciones de Kaplan-Meier.
Hasta aproximadamente 2.7 años
Porcentaje de participantes con aclaramiento de mutación de resistencia de ibrutinib durante el tratamiento (hasta C9) para el brazo de expansión B B
Periodo de tiempo: Hasta el ciclo 9 Día 1. La duración de cada ciclo fue de 28 días.

El aclaramiento se definió como menos del 1% de alelos de tenencia de mutación (BTKC481 y/o PLCγ2) durante el tratamiento.

La mutación negativa se define como la eliminación de la mutación basal de resistencia de ibrutinib durante el tratamiento (hasta el ciclo 9 (C9)).
Hasta el ciclo 9 Día 1. La duración de cada ciclo fue de 28 días.
Concentración sérica máxima observada (Cmax) de VAY736
Periodo de tiempo: Pre-infusión y 2, 6, 24, 72, 168 y 336 horas después del final de la infusión en el ciclo 1 día 1 y ciclo 3 día 1. La duración de la infusión fue de aproximadamente 2 horas. 1 ciclo = 28 días
Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon en base a las concentraciones séricas de VAY736 mediante el uso de métodos no compartimentales. Cmax se define como la concentración máxima (pico) observada después de una dosis.
Pre-infusión y 2, 6, 24, 72, 168 y 336 horas después del final de la infusión en el ciclo 1 día 1 y ciclo 3 día 1. La duración de la infusión fue de aproximadamente 2 horas. 1 ciclo = 28 días
Tiempo para alcanzar la máxima concentración sérica (Tmax) de Vay736
Periodo de tiempo: Pre-infusión y 2, 6, 24, 72, 168 y 336 horas después del final de la infusión en el ciclo 1 día 1 y ciclo 3 día 1. La duración de la infusión fue de aproximadamente 2 horas. 1 ciclo = 28 días
Los parámetros PK se calcularon en base a las concentraciones séricas de VAY736 mediante el uso de métodos no compartimentales. Tmax se define como el tiempo para alcanzar la concentración máxima (pico) después de una dosis. Los tiempos de muestreo registrados reales se consideraron para los cálculos.
Pre-infusión y 2, 6, 24, 72, 168 y 336 horas después del final de la infusión en el ciclo 1 día 1 y ciclo 3 día 1. La duración de la infusión fue de aproximadamente 2 horas. 1 ciclo = 28 días
Área bajo la curva de tiempo de concentración sérica desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración cuantificable (Auclast) de Vay736
Periodo de tiempo: Pre-infusión y 2, 6, 24, 72, 168 y 336 horas después del final de la infusión en el ciclo 1 día 1 y ciclo 3 día 1. La duración de la infusión fue de aproximadamente 2 horas. 1 ciclo = 28 días
Los parámetros PK se calcularon en base a las concentraciones séricas VAY7736 mediante el uso de métodos no compartimentales. El método trapezoidal lineal se utilizó para el cálculo de auclast.
Pre-infusión y 2, 6, 24, 72, 168 y 336 horas después del final de la infusión en el ciclo 1 día 1 y ciclo 3 día 1. La duración de la infusión fue de aproximadamente 2 horas. 1 ciclo = 28 días
Concentración plasmática observada máxima (Cmax) de ibrutinib
Periodo de tiempo: Previa y 0.5, 2, 6 y 24 horas después de la dosis en el ciclo 1 día 1 y ciclo 1 día 8. 1 ciclo = 28 días
Los parámetros de PK se calcularon en base a las concentraciones plasmáticas de ibrutinib mediante el uso de métodos no compartimentales. Cmax se define como la concentración máxima (pico) observada después de una dosis.
Previa y 0.5, 2, 6 y 24 horas después de la dosis en el ciclo 1 día 1 y ciclo 1 día 8. 1 ciclo = 28 días
Tiempo para alcanzar la máxima concentración plasmática (tmax) de ibrutinib
Periodo de tiempo: Previa y 0.5, 2, 6 y 24 horas después de la dosis en el ciclo 1 día 1 y ciclo 1 día 8. 1 ciclo = 28 días
Los parámetros de PK se calcularon en base a las concentraciones plasmáticas de ibrutinib mediante el uso de métodos no compartimentales. Tmax se define como el tiempo para alcanzar la concentración máxima (pico) después de una dosis. Los tiempos de muestreo registrados reales se consideraron para los cálculos.
Previa y 0.5, 2, 6 y 24 horas después de la dosis en el ciclo 1 día 1 y ciclo 1 día 8. 1 ciclo = 28 días
Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración cuantificable (auclast) de ibrutinib
Periodo de tiempo: Previa y 0.5, 2, 6 y 24 horas después de la dosis en el ciclo 1 día 1 y ciclo 1 día 8. 1 ciclo = 28 días
Los parámetros de PK se calcularon en base a las concentraciones plasmáticas de ibrutinib mediante el uso de métodos no compartimentales. El método trapezoidal lineal se utilizó para el cálculo de auclast.
Previa y 0.5, 2, 6 y 24 horas después de la dosis en el ciclo 1 día 1 y ciclo 1 día 8. 1 ciclo = 28 días
Número de participantes con anticuerpos anti-Vay736
Periodo de tiempo: Línea de base (antes de la primera dosis) y posterior a la base (evaluada durante todo el tratamiento VAY736, hasta 7.8 meses).

La inmunogenicidad VAY736 se evaluó en muestras de suero. El estado de anticuerpos antidrogas (ADA) se definió de la siguiente manera:

  • ADA-negativa al inicio: muestra de línea de base donde el ensayo es ADA negativo
  • ADA-positivo al inicio: muestra de línea de base donde el ensayo es ADA positivo
  • ADA-negativa post-base: muestra ADA negativa al inicio y al menos 1 muestra posterior a la base, todas las cuales son muestras ADA negativas
  • Positivo ADA inducido por el tratamiento: muestra ADA negativa al inicio y al menos 1 muestra positiva para ADA inducida por el tratamiento
  • Positivo ADA de Boosted Boosted: muestra positiva para ADA al inicio y al menos 1 muestra positiva para ADA boostada por el tratamiento
  • ADA-Inconclusive Post-Baseline: paciente que no califica para ninguna de las definiciones anteriores
Línea de base (antes de la primera dosis) y posterior a la base (evaluada durante todo el tratamiento VAY736, hasta 7.8 meses).

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Novartis Pharmaceuticals

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

9 de abril de 2018

Finalización primaria (Actual)

29 de septiembre de 2023

Finalización del estudio (Actual)

29 de septiembre de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

9 de enero de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

9 de enero de 2018

Publicado por primera vez (Actual)

17 de enero de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

16 de mayo de 2025

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

14 de mayo de 2025

Última verificación

1 de mayo de 2025

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • CVAY736Y2102
  • 5R01CA177292-09 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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