Sintilimabin teho ja turvallisuus yhdistettynä lenvatinibiin ja HAIC: hen raja -resektoitavan HCC: n neoadjuvanttihoitoa varten

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoita kirjallinen tietoinen suostumus ennen kokeisiin liittyvien menettelyjen toteuttamista.
2. Mies tai naaras, ≥18 -vuotiaat ja ≤70 vuotta.
3. ECOG PS -piste 0-2.
4. Diagnosoitu HCC: n diagnoosi- ja hoito -ohjeiden mukaisesti primaarisyöpään Kiinassa (2019 painos).
5. CNLC -vaihe IIIA, verisuonten hyökkäyksellä, mutta ei ekstrahepaattisia etäpesäkkeitä.
6. A/B: n lapsi-Pugh-pisteet.
7. Portaalisuonikasvaimen trombi luokitellaan tyypiksi 1-2 japanilaisen VP-luokituksen tai tyypin I-II mukaisesti ohjelman luokituksen mukaisesti.
8. Ei aikaisempaa systeemistä kasvaimen vastaista hoitoa hepatosellulaariseen karsinoomaan ja kelvollinen R0-resektioon.
9. Odotettu selviytymisaika> 3 kuukautta.
10. Ainakin yksi mitattavissa oleva vaurio RECIST 1.1: n tai MRECIST -kriteerien mukaisesti.
11. Riittävä elin- ja luuytimen toiminta seuraavasti:

1) Verirutiini: Absoluuttinen neutrofiilimääritys (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; verihiutaleiden lukumäärä (PLT) ≥ 75 × 109/l; hemoglobiinipitoisuus (HGB) ≥ 9,0 g/dl.

2) Maksan funktio: seerumin kokonaisbilirubiini (Tbil) ≤ 3 × ULN; alaniini -aminotransferaasi (ALT), aspartaatti aminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 5 x uln; Seerumin albumiini ≥ 28 g/l.

3) munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini (CR) ≤ 1,5 × Uln tai kreatiniinin (CCR) puhdistuma ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava); Virtsan rutiinitesti osoittaa virtsan proteiinia <2+; Potilaille, joilla on virtsan proteiini ≥ 2+ lähtötilanteessa, vaaditaan 24 tunnin virtsan kerääminen ja 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi <1 g.

4) Koagulaatiofunktio: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 x uln.

12. Potilaille, joilla on akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B tai C, tarvitaan jatkuvaa viruksenvastaista hoitoa tutkimusjakson aikana.

13. Virtsan tai seerumin raskaustestin on oltava negatiivisia naispuolisten lasten koehenkilöiden osalta 3 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antamista (syklin 1 päivä 1). Jos virtsan raskauden testitulosta ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan veren raskaustesti. Ei-lapsen ikäiset naiset määritellään niiksi, jotka ovat olleet postmenopausaalisia vähintään yhden vuoden ajan tai jotka ovat käyneet läpi kirurgisen steriloinnin tai hysterektomian.

14. Jos raskausriski on olemassa, kaikkien koehenkilöiden (sukupuolesta riippumatta) on käytettävä ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisaste on alle 1% koko hoitojakson ajan 120 päivän kuluttua tutkimuslääkkeen viimeisestä antamisesta (tai 180 päivää kemoterapialääkkeiden viimeisen antamisen jälkeen). Odotettu selviytymisaika ≥ 12 viikkoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisemmin histologisesti/sytologisesti vahvistettu maksasyöpä komponenttien kanssa, kuten fibrolamellar hepatosellulaarinen karsinooma, sarkoomatoidinen hepatosellulaarinen karsinooma, kolangiokarsinooma jne.
2. Maksan enkefalopatian tai maksansiirron historia.
3. Kliiniset oireet, jotka vaativat keuhkopussin effuusion, askiitin tai sydämen effuusion viemärin.
4. Akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio, HBV -DNA: lla> 2000 IU/ml tai 104 kappaletta/ml; HCV RNA> 103 kappaletta/ml; Positiivinen sekä hepatiitti B: n pinta-antigeenille (HBsAG) että anti-HCV-vasta-aineelle.
5. Keskushermoston etäpesäkkeet.
6. Portaalihypertensiosta johtuvan ruokatorven tai mahalaukun suonenvaihtotapahtumat viimeisen 6 kuukauden aikana. Tunnetut vakavat (G3) -vaiheet endoskopiassa 3 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta. Todisteet portaalien verenpaineesta (mukaan lukien splenomegalia kuvantamisesta) ja korkean verenvuotoriskin, kuten tutkija arvioi.
7. Kaikki hengenvaaralliset verenvuototapahtumat viimeisen 3 kuukauden aikana, mukaan lukien ne, jotka tarvitsevat verensiirtoa, leikkausta tai paikallista hoitoa tai jatkuvaa lääkehoitoa.
8. Laskimo- tai valtimoiden tromboemboliset tapahtumat viimeisen kuuden kuukauden aikana, mukaan lukien sydäninfarkti, epävakaa angina, aivo -verisuonitapaturma tai ohimenevä iskeeminen hyökkäys, keuhkoembolia, syvän laskimotromboosi tai kaikki muut vakavat tromboemboliset tapahtumat. Potilaat, joilla on vakaa tromboosi tavanomaisen antikoagulaatiohoidon jälkeen, kuten potilaat, joilla on implantoidut laskimoiden saatavuuden satamat tai katetriin liittyvä tromboosi tai pinnallinen laskimotromboosi, jätetään pois. Pienen annoksen pienimolekyylipainoisen hepariinin (esim. Enoksapariini 40 mg/päivä) ennaltaehkäisevä käyttö on sallittu.
9. Aspiriinin (> 325 mg/päivä) tai muiden tunnettujen verihiutaleiden toiminnan estäjien, kuten dipyridamolin tai klopidogreelin, käyttö 10 peräkkäisen päivän ajan 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
10. Hallitsematon verenpaine, systolisen verenpaineen kanssa> 150 mmHg tai diastolinen verenpaine> 90 mmHg optimaalisen lääketieteellisen hoidon tai hypertensiivisen kriisin tai hypertensiivisen enkefalopatian historian jälkeen.
11. Oireenmukainen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka II-IV). Oireenmukainen tai huonosti hallittu rytmihäiriö. Synnynnäisen pitkän QT -oireyhtymän tai korjatun QTC> 500 ms: n historia (laskettu Fridericia -menetelmällä) seulonnassa.
12. Vakavat verenvuoto- tai hyytymishäiriöt tai parhaillaan trombolyyttiset hoidot.
13. Ruoansulatuskanavan perforoinnin ja/tai fistulan historia viimeisen kuuden kuukauden aikana suoliston tukkeutumisen historia (mukaan lukien epätäydellinen suolen tukkeutuminen, joka vaatii parenteraalista ravitteita), laaja suolen resektio (osittainen kolektomia tai laaja ohutsuolen resektio, samanaikainen kroonisen ripulan kroonisen ripun kanssa), Crohnin tauti, ulkeratiivinen koliitti, pitkäaikainen krooninen ripu.
14. Sai sädehoitoa 3 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta. Potilaille, jotka saivat sädehoitoa yli 3 viikkoa ennen ensimmäistä annosta, kaikki seuraavat olosuhteet on täytettävä, jotta ne voidaan sisällyttää: ei nykyistä sädehoitoa koskevia toksisuuksia, glukokortikoidien tarvetta ja säteilypneumonitis, säteilyhepatiitti, säteilyensiitti jne. Poissulkemista jne.
15. Keuhkofibroosin historia, interstitiaalinen keuhkokuume, pneumkonioosi, lääkkeisiin liittyvä keuhkokuume tai vaikea keuhkojen toiminnan heikkeneminen.
16. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektio (HIV 1/2 -vasta -aine positiivinen) tai tunnettu syfilis -infektio.
17. Aktiivinen tai huonosti kontrolloitu vakava infektio. Vakava infektio 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien, mutta rajoittumatta, infektion, baktereemian tai vaikean keuhkokuumeen komplikaatioiden aiheuttama sairaalahoito.
18. Aktiivinen tai huonosti kontrolloitu autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa (esim. Sairausta muuttavia lääkkeitä, kortikosteroideja tai immunosuppressantteja) 2 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä annosta. Korvaavan hoidon käyttö (esim. Kilpirauhashormoni, insuliini tai fysiologiset kortikosteroidit lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) sallitaan. Tunnettu primaarisen immuunikato. Tutkijan on vahvistettava potilaat, joilla on vain positiivisia autoimmuunisia vasta -aineita, sillä ei ole autoimmuunisairautta.
19. Immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta nenäsuihkeita, inhalaatiota tai muita paikallisia glukokortikoideja tai fysiologisia annoksia systeemisten glukokortikoidien (ts. Enintään 10 mg/päivä prednisonia tai vastaavia annoksia muiden glukokortikoidien kanssa) ja väliaikaisen käytön glukokortikoidien hoidossa. Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus jne. On sallittua.
20. Elävien heikentyneiden rokotteiden vastaanottaminen 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta tai suunniteltu tutkimusjakson aikana.
21. Maksasyövän paikallisen hoidon vastaanottaminen 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
22. Perinteisen kiinalaisen lääketieteen vastaanottaminen kasvaimen vastaisilla indikaatioilla tai lääkkeillä, joilla on immunomoduloivia vaikutuksia (mukaan lukien tymosiini, interferoni, interleukiini, paitsi paikallinen käyttö keuhkopussin tai assiitisen nesteen hallintaan) 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
23. Hallitsemattomat tai korjaamattomat aineenvaihduntahäiriöt tai muut ei-maltilliset elintaudit tai systeemiset sairaudet tai syövän sekundaariset reaktiot, jotka voivat johtaa korkeampiin lääketieteellisiin riskeihin ja/tai epävarmuuteen selviytymisen arvioinnissa.
24. Muiden pahanlaatuisten kasvaimien diagnoosi 5 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta ihon perussolukarsinoomaa, ihon okasolusolukarsinoomaa ja/tai in situ -karsinoomaa, jotka on täysin resektoitu. Jos muita pahanlaatuisia kasvaimia tai maksasyöpää diagnosoitiin yli viisi vuotta ennen ensimmäistä annosta, toistuvien tai metastaattisten vaurioiden patologista tai sytologista diagnoosia tarvitaan.
25. Aikaisempi anti-PD-1-vasta-aineen, anti-PD-L1/L2-vasta-aineen, anti-CTLA4-vasta-aineen tai muun immunoterapian vastaanotto.
26. Tunnettu allergia minkä tahansa sintilimabi-, lenvatinibi- tai kemoterapialääkkeiden komponenteille; tai aikaisemmat vakavat allergiset reaktiot muihin monoklonaalisiin vasta -aineisiin tai tyrosiinikinaasin estäjiin.
27. Hoidon vastaanottaminen muissa kliinisissä tutkimuksissa 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
28. Raskaana tai imettäviä naispotilaita.
29. Muita akuutteja tai kroonisia sairauksia, mielenterveyshäiriöitä tai epänormaaleja laboratoriotesti -arvoja, jotka voivat johtaa seuraaviin tuloksiin: tutkimuslääkkeen tutkimuksen osallistumiseen tai antamiseen liittyvät lisääntyneet riskit tai tutkimustulosten tulkinta, ja tutkija arvioi potilaan, koska se ei ole oikeutettu osallistumaan tähän tutkimukseen.