Eficacia y seguridad de sinintilimab combinada con lenvatinib y haic para la terapia neoadyuvante de HCC resecable límite

Criterios de inclusión:

1. Firme un consentimiento informado por escrito antes de la implementación de cualquier procedimiento relacionado con la prueba.
2. Hombre o mujer, de edad ≥18 años y ≤70 años.
3. ECOG PS Puntuación de 0-2.
4. Diagnosticado con CHC de acuerdo con las pautas de diagnóstico y tratamiento para el cáncer de hígado primario en China (edición 2019).
5. CNLC Etapa IIIA, con invasión vascular pero sin metástasis extrahepática.
6. Puntuación de Child-Pugh de A/B.
7. El trombo del tumor de la vena porta se clasifica como tipo 1-2 de acuerdo con la clasificación VP japonesa o el tipo I-II de acuerdo con la clasificación del programa.
8. No hay tratamiento antitumoral sistémico previo para el carcinoma hepatocelular y elegible para la resección R0.
9. Tiempo de supervivencia esperado> 3 meses.
10. Al menos una lesión medible según RECST 1.1 o criterios MRECIST.
11. Función adecuada de órganos y médicos óseos, como sigue:

1) Rutina de sangre: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 109/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 109/L; Contenido de hemoglobina (HGB) ≥ 9.0 g/dL.

2) Función hepática: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 3 × Uln; Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5 × Uln; albúmina sérica ≥ 28 g/l.

3) Función renal: creatinina sérica (CR) ≤ 1.5 × Uln o aclaramiento de creatinina (CCR) ≥ 50 ml/min (fórmula Cockcroft-Gault); La prueba de rutina de orina muestra la proteína de orina <2+; Para pacientes con proteína de orina ≥ 2+ al inicio, se requiere una recolección de orina de 24 horas y cuantificación de proteína de orina de 24 horas <1 g.

4) Función de coagulación: relación internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.5 × ULN.

12. Para los pacientes con hepatitis B o C activa aguda o crónica, se requiere tratamiento antiviral continuo durante el período de estudio.

13. Para las mujeres sujetas de edad fértil, una prueba de embarazo de orina o suero debe ser negativa dentro de los 3 días previos a la primera administración del fármaco del estudio (Día 1 del ciclo 1). Si el resultado de la prueba de embarazo de orina no puede confirmarse como negativa, se requiere una prueba de embarazo en sangre. Las hembras de la edad no escolar se definen como las que han sido posmenopáusicas durante al menos 1 año, o se han sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía.

14. Si existe un riesgo de embarazo, todos los sujetos (independientemente del género) deben usar un método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% durante el período de tratamiento hasta 120 días después de la última administración del medicamento del estudio (o 180 días después de la última administración de medicamentos de quimioterapia). Tiempo de supervivencia esperado ≥ 12 semanas.

Criterios de exclusión:

1. Anteriormente, cáncer de hígado confirmado histológicamente/citológicamente con componentes como el carcinoma hepatocelular fibrolamelar, el carcinoma hepatocelular sarcomatoide, el colangiocarcinoma, etc.
2. Historia de encefalopatía hepática o trasplante de hígado.
3. Síntomas clínicos que requieren drenaje de derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico.
4. Infección aguda o crónica de hepatitis B o C, con ADN de HBV> 2000 IU/ml o 104 copias/ml; HCV RNA> 103 copias/ml; Positivo tanto para el antígeno superficial de la hepatitis B (HBSAG) como para el anticuerpo anti-HCV.
5. Metástasis del sistema nervioso central.
6. Eventos de sangrado variceto esofágico o gástrico debido a la hipertensión portal en los últimos 6 meses. Varices severas (G3) conocidas en la endoscopia dentro de los 3 meses previos a la primera dosis. Evidencia de hipertensión portal (incluida la esplenomegalia en las imágenes) y el alto riesgo de sangrado según lo evaluado por el investigador.
7. Cualquier evento hemorrágico que potencialmente mortal en los últimos 3 meses, incluidos los que requieren transfusión de sangre, cirugía o tratamiento local, o tratamiento farmacológico continuo.
8. Eventos tromboembólicos venosos o arteriales en los últimos 6 meses, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda o cualquier otro evento tromboembólico grave. Se excluyen los pacientes con trombosis estable después del tratamiento de anticoagulación convencional, como aquellos con puertos de acceso venoso implantados o trombosis relacionada con el catéter o trombosis venosa superficial. Se permite el uso profiláctico de dosis bajas de heparina de bajo peso molecular (por ejemplo, enoxaparina 40 mg/día).
9. Uso de aspirina (> 325 mg/día) u otros inhibidores de la función plaquetaria conocida como dipiridamol o clopidogrel durante 10 días consecutivos dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis.
10. Hipertensión no controlada, con presión arterial sistólica> 150 mmHg o presión arterial diastólica> 90 mmHg después del tratamiento médico óptimo, o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
11. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA Clase II-IV). Arritmia sintomática o mal controlada. Historia de síndrome de QT largo congénito o QTC> 500 ms (calculado utilizando el método Fridericia) en el detección.
12. Tendencia de hemorragia severa o trastornos de coagulación, o actualmente sometidos a terapia trombolítica.
13. Historia de perforación gastrointestinal y/o fístula en los últimos 6 meses, historia de obstrucción intestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado, concurrente con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o diario crónico a largo plazo.
14. Recibió radioterapia dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis. Para los pacientes que recibieron radioterapia más de 3 semanas antes de la primera dosis, todas las siguientes condiciones deben cumplirse para ser elegibles para su inclusión: no hay toxicidades actuales relacionadas con la radioterapia, no hay necesidad de glucocorticoides y la exclusión de la neumonitis por radiación, la hepatitis por radiación, enteritis de radiación, etc., etc.
15. Historia de fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonía relacionada con fármacos o deterioro severo de la función pulmonar.
16. Infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpo VIH 1/2 positivo), o infección de sífilis conocida.
17. Infección severa activa o mal controlada. Infección severa dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, incluida, entre otros, hospitalización, debido a la infección, la bacteriemia o las complicaciones de la neumonía severa.
18. Enfermedad autoinmune activa o mal controlada que requiere tratamiento sistémico (por ejemplo, medicamentos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. Se permite el uso de la terapia de reemplazo (por ejemplo, hormona tiroidea, insulina o corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria). Una historia conocida de inmunodeficiencia primaria. Los pacientes con solo anticuerpos autoinmunes positivos deben ser confirmados por el investigador que no tienen enfermedad autoinmune.
19. Use of immunosuppressive drugs within 4 weeks before the first dose, excluding nasal sprays, inhalation or other local glucocorticoids or physiological doses of systemic glucocorticoids (i.e., no more than 10mg/day of prednisone or equivalent doses of other glucocorticoids), and temporary use of glucocorticoids for the treatment of breathing difficulties due to El asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, etc. está permitida.
20. Recibo de vacunas vidas atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis o planificada durante el período de estudio.
21. Recibo de tratamiento local para el cáncer de hígado dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
22. Recibo de medicina tradicional china con indicaciones antitumorales o medicamentos con efectos inmunomoduladores (incluida timosina, interferón, interleucina, excepto para el uso local para controlar el líquido pleural o ascítico) dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis.
23. Trastornos metabólicos no controlados o incorrectables u otras enfermedades de órganos no malignas o enfermedades sistémicas o reacciones secundarias de cáncer que pueden conducir a mayores riesgos médicos y/o incertidumbre en la evaluación de supervivencia.
24. Diagnóstico de otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis, excluyendo el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel y/o el carcinoma in situ que se han resecado por completo. Si se diagnosticaron otras neoplasias malignas o cáncer de hígado más de 5 años antes de la primera dosis, se requiere diagnóstico patológico o citológico de lesiones recurrentes o metastásicas.
25. Recibo previo de cualquier anticuerpo anti-PD-1, anticuerpo anti-PD-L1/L2, anticuerpo anti-CTLA4 u otra inmunoterapia.
26. Alergia conocida a cualquier componente de sintilimab, lenvatinib o medicamentos de quimioterapia; o reacciones alérgicas severas previas a otros anticuerpos monoclonales o inhibidores de la tirosina quinasa.
27. Recibo de tratamiento en otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
28. Pacientes con mujeres embarazadas o lactantes.
29. Otras enfermedades agudas o crónicas, trastornos mentales o valores anormales de pruebas de laboratorio que pueden conducir a los siguientes resultados: mayores riesgos asociados con la participación del estudio o la administración del fármaco del estudio, o interferencia con la interpretación de los resultados del estudio, y el investigador juzga al paciente como no elegible para participar en este estudio.