Efficacité et sécurité du sintilimab combinées avec le lenvatinib et le HAIC pour la thérapie néoadjuvante de la limite de CHC résécable

Critères d'inclusion:

1. Signez un consentement éclairé écrit avant la mise en œuvre de toute procédure liée à l'essai.
2. Homme ou femme, âgé de ≥ 18 ans et ≤ 70 ans.
3. ECOG PS score de 0-2.
4. Diagnostiqué avec le CHC conformément aux directives de diagnostic et de traitement pour le cancer du foie primaire en Chine (édition 2019).
5. CNLC stade IIIA, avec invasion vasculaire mais pas de métastase extrahépatique.
6. Score enfant-Pugh de A / B.
7. Le thrombus tumoral de la veine portale est classé comme type 1-2 selon la classification VP japonaise ou le type I-II selon la classification du programme.
8. Pas de traitement anti-tumoral systémique antérieur pour le carcinome hépatocellulaire et éligible à la résection R0.
9. Temps de survie attendu> 3 mois.
10. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou Mrecist.
11. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, comme suit:

1) Routine sanguine: nombre absolu des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109 / L; Nombre de plaquettes (PLT) ≥ 75 × 109 / L; Contenu de l'hémoglobine (HGB) ≥ 9,0 g / dL.

2) fonction hépatique: bilirubine totale sérique (tbil) ≤ 3 × uln; L'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST) et la phosphatase alcaline (ALP) ≤ 5 × ULN; Albumine sérique ≥ 28 g / L.

3) Fonction rénale: créatinine sérique (CR) ≤ 1,5 × uln ou clairance de la créatinine (CCR) ≥ 50 ml / min (formule Cockcroft-Gault); Le test de routine d'urine montre la protéine d'urine <2+; Pour les patients atteints de protéine d'urine ≥ 2+ au départ, une collecte d'urine 24 heures est nécessaire et une quantification des protéines urinaires 24 heures <1 g.

4) Fonction de coagulation: rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activé (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

12. Pour les patients atteints d'hépatite B ou C active aiguë ou chronique, un traitement antiviral continu est nécessaire pendant la période d'étude.

13 Pour les sujets féminins de l'âge de procréation, un test de grossesse d'urine ou de sérum doit être négatif dans les 3 jours avant la première administration du médicament à l'étude (jour 1 du cycle 1). Si le résultat du test de grossesse en urine ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sanguine est nécessaire. Les femelles non épuisées sont définies comme celles qui sont ménopausées depuis au moins 1 an ou qui ont subi une stérilisation ou une hystérectomie chirurgicale.

14 S'il existe un risque de grossesse, tous les sujets (quel que soit le sexe) doivent utiliser une méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% tout au long de la période de traitement jusqu'à 120 jours après la dernière administration du médicament à l'étude (ou 180 jours après la dernière administration de médicaments de chimiothérapie). Temps de survie attendu ≥ 12 semaines.

Critères d'exclusion:

1. Auparavant, un cancer du foie confirmé histologique / cytologique avec des composants tels que le carcinome hépatocellulaire fibrolamellaire, le carcinome hépatocellulaire sarcomatoïde, le cholangiocarcinome, etc.
2. Histoire de l'encéphalopathie hépatique ou de la transplantation hépatique.
3. Symptômes cliniques nécessitant un drainage de l'épanchement pleural, de l'ascite ou de l'épanchement péricardique.
4. Infection active aiguë ou chronique active B ou C, avec l'ADN du VHB> 2000 UI / ml ou 104 exemplaires / ml; ARN du VHC> 103 copies / ml; Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAG) et l'anticorps anti-HCV.
5. Métastases du système nerveux central.
6. Événements de saignement variqueux œsophagien ou gastrique en raison de l'hypertension portale au cours des 6 derniers mois. Varices sévères (G3) connues sur l'endoscopie dans les 3 mois avant la première dose. Preuve d'hypertension portale (y compris la splénomégalie sur l'imagerie) et un risque de saignement élevé évalué par l'investigateur.
7. Tout événement de saignement mortel au cours des 3 derniers mois, y compris ceux nécessitant une transfusion sanguine, une chirurgie ou un traitement local, ou un traitement médicamenteux continu.
8. Événements thromboemboliques veineux ou artériels au cours des 6 derniers mois, notamment un infarctus du myocarde, une angine d'angine instable, un accident cérébrovasculaire ou une attaque ischémique transitoire, une embolie pulmonaire, une thrombose veineuse profonde ou tout autre événement thromboembolique grave. Les patients présentant une thrombose stable après un traitement anticoagulation conventionnel, tels que ceux avec des ports d'accès veineux implantés ou une thrombose liée au cathéter, ou une thrombose veineuse superficielle, sont exclus. L'utilisation prophylactique de l'héparine à faible dose à faible poids moléculaire (par exemple, l'énoxaparine 40 mg / jour) est autorisée.
9. Utilisation d'aspirine (> 325 mg / jour) ou d'autres inhibiteurs de la fonction plaquettaire connus tels que le dipyridamole ou le clopidogrel pendant 10 jours consécutifs dans les 2 semaines avant la première dose.
10. Hypertension non contrôlée, avec pression artérielle systolique> 150 mmHg ou pression artérielle diastolique> 90 mmHg après un traitement médical optimal, ou des antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
11. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (NYHA classe II-IV). Arythmie symptomatique ou mal contrôlée. Historique du syndrome de QT long congénital ou QTC corrigé> 500 ms (calculé à l'aide de la méthode Fridéricia) au dépistage.
12. Tendance de saignement sévère ou troubles de coagulation, ou subissant actuellement une thérapie thrombolytique.
13. Antécédents de perforation gastro-intestinale et / ou de fistule Au cours des 6 derniers mois, des antécédents d'obstruction intestinale (y compris une obstruction intestinale incomplète nécessitant une nutrition parentérale), une résection intestinale étendue (colectomie partielle ou une vaste résection intestinale petite, une colite ulcéreuse, une diarrhéa chronique chronique.
14. A reçu une radiothérapie dans les 3 semaines avant la première dose. Pour les patients qui ont reçu une radiothérapie plus de 3 semaines avant la première dose, toutes les conditions suivantes doivent être remplies pour être éligibles à l'inclusion: pas de toxicités actuelles liées à la radiothérapie, pas besoin de glucocorticoïdes et d'exclusion de la radiothérapie, de l'hépatite de radiothérapie, de la radiothétique, etc.
15. Antécédents de fibrose pulmonaire, de pneumonie interstitielle, de pneumoconiose, de pneumonie liée au médicament ou d'une sévère altération de la fonction pulmonaire.
16. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positif), ou infection connue de syphilis.
17. Infection sévère active ou mal contrôlée. Infection sévère dans les 4 semaines avant la première dose, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation en raison de l'infection, de la bactériémie ou des complications d'une pneumonie sévère.
18. Une maladie auto-immune active ou mal contrôlée nécessitant un traitement systémique (par exemple, médicaments modifiant la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs) dans les 2 ans avant la première dose. L'utilisation d'une thérapie de remplacement (par exemple, l'hormone thyroïdienne, l'insuline ou les corticostéroïdes physiologiques pour l'insuffisance surrénale ou l'hypophyse) est autorisée. Une histoire connue de l'immunodéficience primaire. Les patients avec seulement des anticorps auto-immunes positifs doivent être confirmés par l'investigateur comme n'ayant pas de maladie auto-immune.
19. Use of immunosuppressive drugs within 4 weeks before the first dose, excluding nasal sprays, inhalation or other local glucocorticoids or physiological doses of systemic glucocorticoids (i.e., no more than 10mg/day of prednisone or equivalent doses of other glucocorticoids), and temporary use of glucocorticoids for the treatment of breathing difficulties due to L'asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique, etc. est autorisée.
20. Réception de vaccins atténués en direct dans les 4 semaines avant la première dose ou prévue pendant la période d'étude.
21. Réception du traitement local pour le cancer du foie dans les 4 semaines avant la première dose.
22. Réception de la médecine traditionnelle chinoise avec des indications anti-tumorales ou des médicaments avec des effets immunomodulatoires (y compris la thymosine, l'interféron, l'interleukine, à l'exception de l'utilisation locale pour contrôler le liquide pleural ou ascitique) dans les 2 semaines avant la première dose.
23. Des troubles métaboliques non corrigées ou non corrigables ou d'autres maladies d'organes non malignes ou maladies systémiques ou réactions secondaires de cancer qui peuvent entraîner des risques médicaux plus élevés et / ou une incertitude dans l'évaluation de la survie.
24. Diagnostic des autres tumeurs malignes dans les 5 ans avant la première dose, à l'exclusion du carcinome basal des cellules cutanées, du carcinome épidermoïde cutanée et / ou du carcinome in situ qui ont été complètement réséqués. Si d'autres tumeurs malignes ou cancer du foie ont été diagnostiquées plus de 5 ans avant la première dose, un diagnostic pathologique ou cytologique de lésions récurrentes ou métastatiques est nécessaire.
25. Réception antérieure de tout anticorps anti-PD-1, anticorps anti-PD-L1 / L2, anticorps anti-CTLA4 ou autre immunothérapie.
26. Allergie connue à tout composant des médicaments du sintilimab, du lenvatinib ou de la chimiothérapie; ou des réactions allergiques sévères antérieures à d'autres anticorps monoclonaux ou inhibiteurs de la tyrosine kinase.
27. Réception du traitement dans d'autres essais cliniques dans les 4 semaines avant la première dose.
28. Patientes enceintes ou allaitantes.
29. D'autres maladies aiguës ou chroniques, troubles mentaux ou valeurs anormales de tests de laboratoire qui peuvent conduire aux résultats suivants: les risques accrus associés à la participation ou à l'administration du médicament d'étude, ou à une interférence avec l'interprétation des résultats de l'étude, et le patient est jugé par l'investigateur comme non éligible pour participer à cette étude.