Werkzaamheid en veiligheid van Sintilimab gecombineerd met Lenvatinib en Haic voor neoadjuvante therapie van borderline resecteerbaar HCC

Inclusiecriteria:

1. Onderteken een schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór de uitvoering van een proefgerelateerde procedures.
2. Mannelijk of vrouwelijk, ≥18 jaar en ≤70 jaar.
3. ECOG PS-score van 0-2.
4. Gediagnosticeerd met HCC volgens de diagnose- en behandelingsrichtlijnen voor primaire leverkanker in China (editie van 2019).
5. CNLC Stage IIIa, met vasculaire invasie maar geen extrahepatische metastase.
6. Child-Pugh-score van A/B.
7. Portal-adertumor trombus wordt geclassificeerd als type 1-2 volgens de Japanse VP-classificatie of type I-II volgens de programmaclassificatie.
8. Geen eerdere systemische anti-tumorbehandeling voor hepatocellulair carcinoom en in aanmerking komen voor R0-resectie.
9. Verwachte overlevingstijd> 3 maanden.
10. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1 of MRECISTE criteria.
11. Adequate orgel- en beenmergfunctie, als volgt:

1) Bloedroutine: absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; Platslekken -telling (PLT) ≥ 75 × 109/l; Hemoglobinegehalte (HGB) ≥ 9,0 g/dl.

2) Leverfunctie: serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 3 × uln; alanine aminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 5 x uln; Serumalbumine ≥ 28 g/l.

3) Nierfunctie: serumcreatinine (CR) ≤ 1,5 × uln of klaring van creatinine (CCR) ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault formule); Urine routinematige test toont urine -eiwit <2+; Voor patiënten met urine-eiwit ≥ 2+ bij aanvang is 24-uurs urineverzameling vereist en 24-uurs urine-eiwitkwantificering <1 g.

4) Coagulatiefunctie: internationale genormaliseerde verhouding (INR) en geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × uln.

12. Voor patiënten met acute of chronische actieve hepatitis B of C is continue antivirale behandeling vereist tijdens de studieperiode.

13. Voor vrouwelijke proefpersonen van de vruchtbare leeftijd moet een urine- of serumzwangerschapstest binnen 3 dagen vóór de eerste toediening van het studiemedicijn negatief zijn (dag 1 van cyclus 1). Als het urine -zwangerschapstestresultaat niet als negatief kan worden bevestigd, is een bloedzwangerschapstest vereist. Vrouwtjes met niet-kinderleeftijd worden gedefinieerd als degenen die al minstens 1 jaar postmenopauzaal zijn geweest of chirurgische sterilisatie of hysterectomie hebben ondergaan.

14. Als er een risico op zwangerschap is, moeten alle proefpersonen (ongeacht het geslacht) een anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% gedurende de behandelingsperiode tot 120 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksmedicijn (of 180 dagen na de laatste toediening van chemotherapie -geneesmiddelen). Verwachte overlevingstijd ≥ 12 weken.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerder histologisch/cytologisch bevestigde leverkanker met componenten zoals fibrolamellaire hepatocellulair carcinoom, sarcomatoïde hepatocellulair carcinoom, cholangiocarcinoom, enz.
2. Geschiedenis van hepatische encefalopathie of levertransplantatie.
3. Klinische symptomen die drainage vereisen van pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie.
4. Acute of chronische actieve hepatitis B- of C -infectie, met HBV DNA> 2000 IU/ml of 104 kopieën/ml; HCV RNA> 103 kopieën/ml; Positief voor zowel hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBSAG) als anti-HCV-antilichaam.
5. Metastase van het centrale zenuwstelsel.
6. Slokdarm- of maag variceale bloedingsgebeurtenissen als gevolg van portale hypertensie in de afgelopen 6 maanden. Bekende ernstige (G3) varices op endoscopie binnen 3 maanden vóór de eerste dosis. Bewijs van portale hypertensie (inclusief splenomegalie op beeldvorming) en een hoog bloedingsrisico zoals beoordeeld door de onderzoeker.
7. Alle levensbedreigende bloedingsgebeurtenissen in de afgelopen 3 maanden, inclusief die welke bloedtransfusie, chirurgie of lokale behandeling of continue medicijnbehandeling vereisen.
8. Veneuze of arteriële trombo -embolische gebeurtenissen in de afgelopen 6 maanden, waaronder myocardinfarct, onstabiele angina, cerebrovasculair ongeval of voorbijgaande ischemische aanval, longembolie, diepe adertrombose of andere ernstige trombo -embolische gebeurtenissen. Patiënten met stabiele trombose na conventionele antistollingsbehandeling, zoals die met geïmplanteerde veneuze toegangspoorten of katheter-gerelateerde trombose, of oppervlakkige adertrombose, worden uitgesloten. Profylactisch gebruik van lage dosis low-moleculair gewicht heparine (bijvoorbeeld enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan.
9. Gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of andere bekende bloedplaatjesfunctieremmers zoals dipyridamol of clopidogrel gedurende 10 opeenvolgende dagen binnen 2 weken vóór de eerste dosis.
10. Ongecontroleerde hypertensie, met systolische bloeddruk> 150 mmHg of diastolische bloeddruk> 90 mmHg na een optimale medische behandeling, of geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
11. Symptomatisch congestief hartfalen (NYHA Klasse II-IV). Symptomatische of slecht gecontroleerde aritmie. Geschiedenis van het aangeboren lang QT -syndroom of gecorrigeerde QTC> 500 ms (berekend met behulp van de Fridericia -methode) bij screening.
12. Ernstige bloedings neiging of coagulatiestoornissen, of ondergaan momenteel trombolytische therapie.
13. Geschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel in de afgelopen 6 maanden, geschiedenis van darmobstructie (inclusief onvolledige darmobstructie die parenterale voeding vereist), uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colectomie of uitgebreide dunne darmresectie, gelijktijdig met chronische diarree), Crohn's ziekte, ulceratieve colitis, of langetermijn chronische dirree.
14. Ontving radiotherapie binnen 3 weken vóór de eerste dosis. Voor patiënten die meer dan 3 weken vóór de eerste dosis radiotherapie kregen, moeten aan alle volgende aandoeningen worden voldaan om in aanmerking te komen voor inclusie: geen huidige radiotherapie-gerelateerde toxiciteiten, geen behoefte aan glucocorticoïden en uitsluiting van straling pneumonitis, straling hepatitis, straling enteritis, enz.
15. Geschiedenis van longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, geneesmiddelgerelateerde pneumonie of ernstige longfunctie-stoornissen.
16. Human Immunodeficiency Virus (HIV) infectie (HIV 1/2 antilichaam positief) of bekende syfilis -infectie.
17. Actieve of slecht gecontroleerde ernstige infectie. Ernstige infectie binnen 4 weken vóór de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname als gevolg van infectie, bacteriëmie of complicaties van ernstige pneumonie.
18. Actieve of slecht gecontroleerde auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling vereist (bijv. Ziektemodificerende geneesmiddelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar vóór de eerste dosis. Het gebruik van vervangingstherapie (bijv. Schildklierhormoon, insuline of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse -insufficiëntie) is toegestaan. Een bekende geschiedenis van primaire immunodeficiëntie. Patiënten met alleen positieve auto -immuunantilichamen moeten door de onderzoeker worden bevestigd als geen auto -immuunziekte.
19. Gebruik van immunosuppressieve geneesmiddelen binnen 4 weken vóór de eerste dosis, met uitzondering van neussprays, inhalatie of andere lokale glucocorticoïden of fysiologische doses van systemische glucocorticoïden (d.w.z. niet meer dan 10 mg/dag van prednison of gelijkwaardige doses andere glucocorticoids voor de behandeling van broeders Astma, chronische obstructieve longziekte, enz. Is toegestaan.
20. Ontvangst van levend verzwakte vaccins binnen 4 weken vóór de eerste dosis of gepland tijdens de studieperiode.
21. Ontvangst van de lokale behandeling voor leverkanker binnen 4 weken vóór de eerste dosis.
22. Ontvangst van de traditionele Chinese geneeskunde met anti-tumor indicaties of medicijnen met immunomodulerende effecten (inclusief thymosine, interferon, interleukine, behalve voor lokaal gebruik om pleura of ascitische vloeistof te regelen) binnen 2 weken vóór de eerste dosis.
23. Ongecontroleerde of niet-correcteerbare metabole stoornissen of andere niet-kwaadaardige orgaanziekten of systemische ziekten of secundaire reacties van kanker die kunnen leiden tot hogere medische risico's en/of onzekerheid bij de overlevingsevaluatie.
24. Diagnose van andere maligniteiten binnen 5 jaar vóór de eerste dosis, met uitzondering van de basale celcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of in situcarcinoom die volledig zijn geresecteerd. Als andere maligniteiten of leverkanker meer dan 5 jaar vóór de eerste dosis werden gediagnosticeerd, zijn pathologische of cytologische diagnose van terugkerende of metastatische laesies vereist.
25. Eerder ontvangst van een anti-PD-1-antilichaam, anti-PD-L1/L2-antilichaam, anti-CTLA4-antilichaam of andere immunotherapie.
26. Bekende allergie voor elk onderdeel van Sintilimab, Lenvatinib of chemotherapie geneesmiddelen; of eerdere ernstige allergische reacties op andere monoklonale antilichamen of tyrosinekinaseremmers.
27. Ontvangst van de behandeling in andere klinische onderzoeken binnen 4 weken vóór de eerste dosis.
28. Zwangere of lacterende vrouwelijke patiënten.
29. Andere acute of chronische ziekten, psychische stoornissen of abnormale laboratoriumtestwaarden die kunnen leiden tot de volgende resultaten: verhoogde risico's geassocieerd met onderzoeksparticipatie of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of interferentie met de interpretatie van onderzoeksresultaten, en de patiënt wordt door de onderzoeker beoordeeld als niet in aanmerking komen om deel te nemen aan deze studie.