Skuteczność i bezpieczeństwo SintiLimab w połączeniu z lenvatinibem i HAIC w terapii neoadjuwantowej granicy z resekcyjnym HCC

Kryteria włączenia:

1. Podpisz pisemną świadomą zgodę przed wdrożeniem jakichkolwiek procedur związanych z próbą.
2. Mężczyzna lub kobieta, w wieku ≥18 lat i ≤70 lat.
3. Wynik ECOG PS 0-2.
4. Zdiagnozowane HCC zgodnie z wytycznymi diagnozy i leczenia pierwotnego raka wątroby w Chinach (wydanie 2019).
5. CNLC etap IIIa, z inwazją naczyniową, ale bez przerzutów do pozawątroby.
6. Dziecko-Pugh Wynik A/B.
7. Portal Guza żyły jest klasyfikowana jako typ 1-2 zgodnie z japońską klasyfikacją VP lub typu I-II zgodnie z klasyfikacją programu.
8. Brak wcześniejszego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego raka wątrobowokomórkowego i kwalifikujących się do resekcji R0.
9. Oczekiwany czas przeżycia> 3 miesiące.
10. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 lub MRECIST.
11. Odpowiednia funkcja narządu i szpiku kostnego, w następujący sposób:

1) Procedura krwi: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 109/l; Zawartość hemoglobiny (HGB) ≥ 9,0 g/dl.

2) Funkcja wątroby: całkowitą bilirubinę w surowicy (TBIL) ≤ 3 × łopatki; Aminotransferaza alaniny (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 5 × ULN; Albumina surowicy ≥ 28 g/l.

3) Funkcja nerek: kreatynina w surowicy (CR) ≤ 1,5 × Łokcie lub klirens kreatyniny (CCR) ≥ 50 ml/min (formuła cockcroft-gault); Test rutynowy moczu pokazuje białko moczu <2+; U pacjentów z białkiem moczu ≥ 2+ na początku, wymagane jest 24-godzinne pobranie moczu i 24-godzinna kwantyfikacja białka moczu <1 g.

4) Funkcja koagulacji: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i aktywowany czas częściowy tromboplastyny ​​(APTT) ≤ 1,5 × Łodzie.

12. W przypadku pacjentów z ostrym lub przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby typu B lub C wymagane jest ciągłe leczenie przeciwwirusowe w okresie badania.

13. W przypadku kobiet w wieku dzieci, test ciążowy moczu lub w surowicy musi być ujemny w ciągu 3 dni przed pierwszym podaniem badanego leku (dzień 1 cyklu 1). Jeżeli wynik testu ciąży w moczu nie może zostać potwierdzony jako negatywny, wymagany jest test ciąży krwi. Kobiety w wieku niemożliwym do dzieci są definiowane jako te, które były po menopauzie przez co najmniej 1 rok lub przeszły sterylizację chirurgiczną lub histerektomię.

14. Jeśli istnieje ryzyko ciąży, wszyscy pacjenci (niezależnie od płci) muszą zastosować metodę antykoncepcyjną z wskaźnikiem uszkodzenia mniejszym niż 1% przez cały okres leczenia do 120 dni po ostatnim podaniu badania leku (lub 180 dni po ostatnim podaniu leków chemioterapii). Oczekiwany czas przeżycia ≥ 12 tygodni.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniej potwierdzony histologicznie/cytologicznie raka wątroby ze składnikami, takimi jak fibrolamellar wątrobowokomórkowy rak, sarkomatoidalny rak wątrobowokomórkowy, cholangiokarcinak itp.
2. Historia encefalopatii wątrobowej lub przeszczepu wątroby.
3. Objawy kliniczne wymagające drenażu wysięku opłucnowego, wodobrzusza lub wysięku osierdziowego.
4. Ostre lub przewlekłe aktywne zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, z DNA HBV> 2000 IU/ml lub 104 kopie/ml; HCV RNA> 103 kopie/ml; Pozytywne zarówno w przypadku antygenu powierzchniowego zapalenia wątroby typu B (HBSAG), jak i przeciwciała anty-HCV.
5. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.
6. Zdarzenia krwawienia życiowego przełyku lub żołądka z powodu nadciśnienia portalowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Znane ciężkie (G3) żylaki endoskopii w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką. Dowody nadciśnienia wrotnego (w tym śledziony na obrazowaniu) i wysokiego ryzyka krwawienia, jak oceniono przez badacza.
7. Wszelkie zagrażające życiu zdarzenia krwawienia w ciągu ostatnich 3 miesięcy, w tym te wymagające transfuzji krwi, operacji lub miejscowego leczenia lub ciągłego leczenia narkotykowego.
8. W ciągu ostatnich 6 miesięcy zdarzenia żylne lub tętnicze zakrzepowo -zatorowe, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławiczka piersiowa, wypadek naczyniowy lub przejściowy atak niedokrwienny, zator płucny, zakrzepica żył głębokich lub inne poważne zdarzenia zakrzepowo -zatorowe. Wyklucza się pacjenci ze stabilną zakrzepicą po konwencjonalnym leczeniu przeciwzakrzepowym, takich jak osoby z wszczepionymi portami dostępu żylnego lub zakrzepicy żylnej lub powierzchownej zakrzepicy żył. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie niskiej dawki heparyny o niskiej masie cząsteczkowej (np. Enoksaparyna 40 mg/dzień).
9. Zastosowanie aspiryny (> 325 mg/dzień) lub innych znanych inhibitorów funkcji płytek krwi, takich jak dipirydamol lub klopidogrel przez 10 kolejnych dni w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
10. Niekontrolowane nadciśnienie o skurczowym ciśnieniu krwi> 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi> 90 mmHg po optymalnym leczeniu lub w historii kryzysu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
11. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (NYHA klasy II-IV). Objawowa lub słabo kontrolowana arytmia. Historia wrodzonego zespołu długiego QT lub skorygowanego QTC> 500 ms (obliczone przy użyciu metody Fridericia) podczas badań przesiewowych.
12. Ciężka tendencja krwawienia lub zaburzenia krzepnięcia lub obecnie poddawane terapii trombolitycznej.
13. Historia perforacji przewodu pokarmowego i/lub przetoki W ciągu ostatnich 6 miesięcy, historia niedrożności jelit (w tym niepełna niedrożność jelitowa wymagająca żywienia pozajelitowego), rozległe resekcję jelit (częściowa koktomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego, jednocześnie z przewlekłą biegunką), chorobą krocza, owrzodzącego zapalenia okł.
14. Otrzymał radioterapię w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali radioterapię dłużej niż 3 tygodnie przed pierwszą dawką, wszystkie następujące warunki muszą być spełnione, aby kwalifikować się do włączenia: Brak obecnych toksyczności związanych z radioterapią, brak potrzeby glukokortykoidów i wykluczenie promieniowania zapalenia płucnego, promieniowanie wątroby zapalenia wątroby, zapalenie jelit i itp.
15. Historia zwłóknienia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia pneumokoniozy, zapalenia płuc związanego z lekiem lub ciężkim upośledzeniem czynności płuc.
16. Zakażenie ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (pozytywne przeciwciało HIV 1/2) lub znana infekcja kiły.
17. Aktywna lub słabo kontrolowana ciężka infekcja. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, w tym między innymi hospitalizacji z powodu infekcji, bakteriemii lub powikłań ciężkiego zapalenia płuc.
18. Aktywna lub słabo kontrolowana choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. Leki modyfikujące chorobę, kortykosteroidy lub immunosupresyjne) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką. Dopuszczalne jest zastosowanie terapii zastępczej (np. Hormon tarczycy, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy dla niewystarczalności nadnerczy lub przysadki). Znana historia pierwotnego niedoboru odporności. Pacjenci z jedynie pozytywnymi przeciwciałami autoimmunologicznymi muszą zostać potwierdzone przez badacz jako brak choroby autoimmunologicznej.
19. Zastosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyłączeniem sprayów nosowych, inhalacji lub innych lokalnych glukokortykoidów lub fizjologicznych dawek układowych glukokortykoidów (tj. Nie więcej niż 10 mg/dzień prednisonu lub równoważnych dawek innych glukokortykoidów) i tymczasowe stosowanie glucticoidów do leczenia Breating of Breating. Astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc itp. Jest dozwolona.
20. Otrzymanie żywych osłabionych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub planowaną w okresie badania.
21. Otrzymanie miejscowego leczenia raka wątroby w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
22. Otrzymanie tradycyjnej medycyny chińskiej z wskazaniami przeciwnowotworowymi lub lekami z działaniem immunomodulującym (w tym tymozyny, interferonu, interleukiny, z wyjątkiem lokalnego zastosowania do kontrolowania płynu opłucnowego lub puchodowego) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
23. Niekontrolowane lub nieskrzeoralne zaburzenia metaboliczne lub inne bezlitosne choroby narządów lub choroby ogólnoustrojowe lub wtórne reakcje raka, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia.
24. Rozpoznanie innych nowotworów nowotworowych w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką, z wyłączeniem raka komórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ, które zostały całkowicie wycięte. Jeśli zdiagnozowano inne nowotwory lub raka wątroby dłużej niż 5 lat przed pierwszą dawką, wymagana jest patologiczna lub cytologiczna diagnoza nawracających lub przerzutowych.
25. Poprzednie otrzymanie dowolnego przeciwciała anty-PD-1, przeciwciała anty-PD-L1/L2, przeciwciała anty-CTLA4 lub innej immunoterapii.
26. Znana alergia na każdy składnik leków SintiLimab, Lenvatinib lub Chemioterapy; lub wcześniejsze ciężkie reakcje alergiczne na inne przeciwciała monoklonalne lub inhibitory kinazy tyrozynowej.
27. Otrzymanie leczenia w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
28. Pacjenci w ciąży lub karmiących.
29. Inne ostre lub przewlekłe choroby, zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowe wartości badań laboratoryjnych, które mogą prowadzić do następujących wyników: zwiększone ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem leku badanego lub zakłócenia w interpretacji wyników badania, a pacjent jest oceniany przez badacza jako nie kwalifikującego się do udziału w tym badaniu.