IMMUNOthérapie et radiothérapie stéréotaxique ABlative (IMMUNOSABR) une étude de phase II (IMMUNOSABR2)

Critère d'intégration

Maladie oligométastatique (≤5 métastases)

• Patients adultes CBNPC métastatiques limités confirmés histologiquement, quel que soit le statut PD-L1.

  • Maximum de 5 lésions métastatiques, maximum deux lésions cérébrales d'un diamètre total cumulé de 5 cm sont autorisées.

Imagerie de référence SOC, par exemple IRM et/ou PET-CT et CT-cerveau ou IRM cérébrale et/ou CT-scan avec au moins une couverture thorax-haut abdomen-cerveau, dans les 6 semaines précédant la randomisation.

Si un patient présente des lésions peu claires dans le foie ou le cerveau, une IRM serait conseillée conformément aux directives de l'ESMO.

o Chez les patients atteints de 2 tumeurs pulmonaires, il peut être difficile de savoir si le patient a 2 tumeurs primaires concomitantes ou une tumeur pulmonaire primaire avec 1 métastase. Dans ce cas, la commission locale pluridisciplinaire des tumeurs décidera si le patient est atteint ou non d'une maladie M1.

• Traitement antérieur : les traitements anticancéreux antérieurs sont autorisés mais doivent être interrompus pendant au moins 4 semaines avant la randomisation. En cas de chimiothérapie d'entretien, cette thérapie ne sera débutée qu'après la fin du traitement L19-IL2 ou uniquement en cas de traitement Anti-PD(L)1, pendant la thérapie L19-IL2.

• Âge de 18 ans ou plus.
• Indice de performance OMS 0-1 ;
• Fonction adéquate de la moelle osseuse, évaluée dans le laboratoire local (Laboratoire) : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L, hémoglobine (Hb) ≥ 6,0 mmol/L (ou 9,67 g /dL) (il est permis de faire une transfusion sanguine si l'Hb est initialement trop basse) ;
• Fonction hépatique adéquate (évaluée dans le laboratoire local) : bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'établissement ; ALT, AST et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN pour l'établissement ou ≤ 5 en cas de métastase hépatique) ;
• Fonction rénale adéquate (évaluée dans le laboratoire local) : clairance de la créatinine d'au moins 40 ml/min ;
• Fonction endocrinienne adéquate (TSH, FT4), directives locales
• Le patient est capable de se conformer aux procédures d'étude ;
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines;
• Test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer.
• Consentement éclairé écrit signé et daté.
• Capacité à se conformer aux exigences en matière de contraception :

Patient de sexe masculin non stérilisé et sexuellement actif avec une partenaire féminine en âge de procréer, doit utiliser deux méthodes de contraception acceptables comme un préservatif associé à une crème ou un gel spermicide dès la première dose du médicament à l'étude, pendant l'étude et au moins jusqu'à 12 semaines après la dernière administration du médicament à l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose du médicament avec anti-PDL)1 comme mécanisme d'action (si vous recevez ce produit en plus du médicament à l'étude), en complément de l'utilisation, par la partenaire féminine, de tel que décrit dans la section suivante :

Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les partenaires WOCBP de patients masculins doivent utiliser, depuis le dépistage jusqu'à trois mois après la dernière administration du médicament à l'étude et 4 à 5 mois après la dernière dose de traitement d'entretien anti-PD(L)1, des méthodes de contraception efficaces ((a) DIU (DIU) ou système d'administration d'hormones intra-utérines (IUS), b) contraception hormonale combinée (avec œstrogènes et progestérone) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique), c) contraception hormonale avec progestérone uniquement associée à l'ovulation inhibition (orale, injectable, implantable), telle que définie par les "Recommandations pour la contraception et les tests de grossesse dans les essais cliniques" émises par le groupe de facilitation des essais cliniques des chefs des agences médicales (www.hma.eu/ctfg.html).

Maladie poly-métastatique (6 à 10 métastases)

• Patients adultes CBNPC métastatiques limités confirmés histologiquement, quel que soit le statut PD-L1.

Un minimum de 6 et un maximum de 10 lésions métastatiques, un maximum de deux lésions cérébrales d'un diamètre total cumulé de 5 cm est autorisé.

Au moins une lésion mesurable (selon RECIST 1.1) sans chevauchement avec la PTV de la lésion soumise à la radiothérapie.

• Traitement antérieur : Le délai entre la dernière administration de chimiothérapie et la randomisation doit être d'au moins 4 semaines. En cas de chimiothérapie d'entretien, cette thérapie ne sera démarrée qu'après l'étude si e-arm, autorisé pendant l'arc électrique. En cas de traitement Anti-PD(L)1, cela est autorisé dans les deux bras, donc également pendant la thérapie L19-IL2.

• Âge de 18 ans ou plus ;
• Indice de performance OMS 0-1 ;
• Fonction adéquate de la moelle osseuse (évaluée dans le laboratoire local) : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L, Hb ≥ 6,0 mmol/L (ou 9,67 g/dL) (il est autorisé à donner une transfusion sanguine si l'Hb est initialement trop basse) ;
• Fonction hépatique adéquate (évaluée dans le laboratoire local) : bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'établissement ; ALT, AST et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN pour l'établissement ou ≤ 5 en cas de métastase hépatique) ;
• Fonction rénale adéquate (évaluée dans le laboratoire local) : clairance de la créatinine d'au moins 40 ml/min ;
• Fonction endocrinienne adéquate (TSH, FT4), directives locales ;
• Le patient est capable de se conformer aux procédures d'étude ;
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines;
• Test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer ;
• Capacité à se conformer aux exigences en matière de contraception (voir oligo)
• Consentement éclairé écrit signé et daté.

Critère d'exclusion

• Plus de 10 lésions métastatiques.
• Plus de 2 lésions métastatiques cérébrales.
• 2 métastases cérébrales de diamètre cumulé supérieur à 5 cm.
• Patients atteints de pneumonite non infectieuse, de maladie thyroïdienne non contrôlée, de pleurésie, de péricardite et de péritonite carcinomateuse.
• Patients ayant reçu des vaccins vivants 30 jours ou moins avant l'inscription.
• Patients qui participent déjà activement à une autre étude.
• Patients qui ont besoin d'une radiothérapie simultanée sur la tumeur primaire et la ou les lésions métastatiques. Pour ces patients, il pourrait être une option de traiter d'abord la tumeur primaire, bien que cela ne soit pas obligatoire pour cette étude. Il doit s'écouler au moins quatre semaines entre le dernier traitement et la randomisation.
• La radiothérapie du cerveau entier (RTCE) n'est pas autorisée, bien qu'elle soit acceptée lorsqu'elle est administrée au moins 4 semaines avant la randomisation ou après la période de traitement. Les patients présentant des métastases cérébrales stables ne sont pas exclus.
• Radiothérapie antérieure dans une zone qui serait retraitée par (SAB)R, entraînant un chevauchement des zones à forte dose.
• Le traitement d'entretien par un traitement anti-PD(L)1 associé à une chimiothérapie n'est pas autorisé pendant le traitement (cycles (SAB)R et L19-IL2).
• Autre malignité active ou malignité au cours des 2 dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire/squameux cutané localisé, du carcinome non invasif musculaire de la vessie ou du carcinome in situ de n'importe quel site).
• L'administration concomitante de glucocorticoïdes peut diminuer l'activité de l'IL2 et doit donc être évitée. Cependant, les patients qui développent des signes ou des symptômes potentiellement mortels peuvent être traités avec de la dexaméthasone jusqu'à ce que la toxicité disparaisse ou se réduise à un niveau acceptable (généralement les grades 1 et 2, mais doivent être basés à la discrétion du médecin chercheur).
• Antécédents d'allergie aux protéines/peptides/anticorps/produits de contraste radiographiques administrés par voie intraveineuse.
• séropositif; infection à VIH active ou hépatite B ou C active (évaluée par un laboratoire local).
• Traitement systémique par corticostéroïde (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou interféron alpha ou médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la randomisation. Les stéroïdes topiques ou par inhalation sont autorisés. Si un patient a besoin de prendre des médicaments immunosuppresseurs de manière inattendue pendant l'essai, cela sera autorisé mais il est fortement conseillé de diminuer la dose dès que possible.
• Antécédents de greffe d'organe, y compris greffe autologue de cellules souches.
• Syndromes coronariens aigus ou subaigus au cours de la dernière année, cardiopathie inflammatoire aiguë, insuffisance cardiaque NYHA > 2 ou arythmies cardiaques irréversibles.
• Une fonction cardiaque altérée connue définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % (ou inférieure à la limite inférieure de la normale du site d'étude) telle que mesurée par MUGA ou ECHO.
• Maladie hypertensive non contrôlée ; (pression artérielle systolique (PAS) ≥160 ou pression artérielle diastolique (PAD) ≥100 mm Hg pendant deux mesures).
• Antécédents ou signes de maladie auto-immune active.
• Rétinopathie diabétique sévère (néoangiogenèse ciblée par L19 en dehors de la tumeur).
• Traumatisme majeur, y compris la chirurgie oncologique, mais à l'exclusion des procédures plus petites comme la mise en place d'un porth-à-cath ou d'une biopsie chirurgicale, dans les 4 semaines précédant la randomisation (néoangiogenèse ciblée par L19 en dehors d'une tumeur).
• Toute condition mentale, médicale ou psychiatrique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou entravera l'interprétation des résultats de l'étude. Conditions médicales incontrôlées concomitantes instables ou graves.
• Grossesse ou allaitement; il est bien connu que ED-B, la cible des deux L19IL2, est exprimée dans une variété de tissus fœtaux. De plus, un traitement anti-PD(L)1 peut augmenter le risque de troubles à médiation immunitaire. Il sera donc contre-indiqué aux femmes enceintes ou allaitantes.