IMUNOterapia e Radioterapia Ablativa Estereotáxica (IMMUNOSABR) um Estudo de Fase II (IMMUNOSABR2)

Critério de inclusão

Doença oligometastática (≤5 metástases)

• Pacientes adultos metastáticos limitados com confirmação histológica de NSCLC, independentemente do status de PD-L1.

  • Máximo de 5 lesões metastáticas, máximo de duas lesões cerebrais com um diâmetro cumulativo total de 5cm é permitido.

Imagem de linha de base SOC, por exemplo, ressonância magnética e/ou PET-CT e tomografia cerebral ou ressonância magnética cerebral e/ou tomografia computadorizada com pelo menos cobertura de tórax-abdome superior-cérebro, dentro de 6 semanas antes da randomização.

Se um paciente tiver lesões pouco claras no fígado ou no cérebro, uma ressonância magnética seria recomendada seguindo as diretrizes da ESMO.

o Em pacientes com 2 tumores pulmonares, pode não ser claro se o paciente tem 2 tumores primários concomitantes ou um tumor pulmonar primário com 1 metástase. Nesse caso, o conselho local de tumor multidisciplinar decidirá se o paciente tem uma doença M1 ou não.

• Tratamento prévio: Tratamentos prévios de câncer são permitidos, mas devem ser descontinuados por pelo menos 4 semanas antes da randomização. No caso de quimioterapia de manutenção, esta terapia só será iniciada após o término do tratamento com L19-IL2 ou somente no caso de tratamento com Anti-PD(L)1, durante a terapia com L19-IL2.

• Idade de 18 anos ou mais.
• Estado de desempenho da OMS 0-1;
• Função adequada da medula óssea, avaliada no laboratório local (Lab): Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,0 x 109 /L, contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hemoglobina (Hb) ≥ 6,0 mmol/L (ou 9,67 g /dL) (é permitido dar uma transfusão de sangue se a Hb estiver inicialmente muito baixa);
• Função hepática adequada (avaliada no laboratório local): bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior da normalidade (LSN) para a instituição; ALT, AST e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN para a instituição ou ≤ 5 em caso de metástase hepática);
• Função renal adequada (avaliada em laboratório local): depuração de creatinina de pelo menos 40 ml/min;
• Função endócrina adequada (TSH, FT4), diretrizes locais
• O paciente é capaz de cumprir os procedimentos do estudo;
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas;
• Teste de gravidez com soro negativo para mulheres com potencial para engravidar.
• Consentimento informado por escrito assinado e datado.
• Capacidade de cumprir os requisitos de contracepção:

Paciente do sexo masculino, não esterilizado, sexualmente ativo, com parceira em idade fértil, deve usar dois métodos anticoncepcionais aceitáveis, como preservativo combinado com creme ou gel espermicida da primeira dose do medicamento do estudo, durante o estudo e pelo menos até 12 semanas após a última administração do medicamento do estudo e até 5 meses após a última dose do medicamento com anti-PDL)1 como mecanismo de ação (se você receber este produto além do medicamento do estudo), como um complemento ao o uso, pela parceira, de conforme descrito na seção a seguir:

Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e parceiros WOCBP de pacientes do sexo masculino devem usar, desde a triagem até três meses após a última administração do medicamento do estudo e 4 5 meses após a última dose do tratamento de manutenção anti-PD(L)1, métodos contraceptivos eficazes ((a) DIU (DIU) ou sistema intrauterino de administração de hormônio (SIU), b) contracepção hormonal combinada (com estrogênio e progesterona) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica), c) contracepção hormonal com progesterona apenas associada à ovulação inibição (oral, injetável, implantável), conforme definido pelas "Recomendações para contracepção e testes de gravidez em ensaios clínicos" emitidas pelo Grupo de Facilitação de Ensaios Clínicos das Agências de Medicina (www.hma.eu/ctfg.html).

Doença polimetastática (6 a 10 metástases)

• Pacientes adultos metastáticos limitados com confirmação histológica de NSCLC, independentemente do status de PD-L1.

É permitido um mínimo de 6 e máximo de 10 lesões metastáticas, máximo de duas lesões cerebrais com um diâmetro cumulativo total de 5cm.

Pelo menos uma lesão mensurável (conforme RECIST 1.1) que não tenha sobreposição com o PTV da lesão submetida à radioterapia.

• Tratamento anterior: O tempo entre a última administração de quimioterapia e a randomização deve ser de pelo menos 4 semanas. Em caso de quimioterapia de manutenção, esta terapia só será iniciada após o estudo se e-arm, permitido durante o c-arm. No caso de tratamento com Anti-PD(L)1, isso é permitido em ambos os braços, assim como durante a terapia com L19-IL2.

• Idade igual ou superior a 18 anos;
• Estado de desempenho da OMS 0-1;
• Função adequada da medula óssea (avaliada no laboratório local): Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) de ≥ 1,0 x 109 /L, contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hb ≥ 6,0 mmol/L (ou 9,67 g/dL) (isto é permitido dar uma transfusão de sangue se a Hb estiver inicialmente muito baixa);
• Função hepática adequada (avaliada no laboratório local): bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior da normalidade (LSN) para a instituição; ALT, AST e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN para a instituição ou ≤ 5 em caso de metástase hepática);
• Função renal adequada (avaliada em laboratório local): depuração de creatinina de pelo menos 40 ml/min;
• Função endócrina adequada (TSH, FT4), diretrizes locais;
• O paciente é capaz de cumprir os procedimentos do estudo;
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas;
• Teste de gravidez com soro negativo para mulheres com potencial para engravidar;
• Capacidade de cumprir os requisitos de contracepção (ver oligo)
• Consentimento informado por escrito assinado e datado.

Critério de exclusão

• Mais de 10 lesões metastáticas.
• Mais de 2 lesões metastáticas cerebrais.
• 2 metástases cerebrais com diâmetro cumulativo superior a 5 cm.
• Pacientes com pneumonite não infecciosa, doença tireoidiana não controlada, pleurite, pericardite e peritonite carcinomatose.
• Pacientes que receberam vacinas vivas 30 dias ou menos antes da inscrição.
• Pacientes que já estão participando ativamente de outro estudo.
• Pacientes que precisam de radiação simultânea no tumor primário e na(s) lesão(ões) metastática(s). Para esses pacientes, pode ser uma opção tratar primeiro o tumor primário, embora isso não seja obrigatório para este estudo. Deve haver um mínimo de quatro semanas entre o último tratamento e a randomização.
• A radioterapia cerebral total (WBRT) não é permitida, embora seja aceita quando administrada pelo menos 4 semanas antes da randomização ou após o período de tratamento. Pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​não são excluídos.
• Radioterapia prévia em uma área que seria tratada novamente por (SAB)R, resultando em sobreposição das áreas de alta dose.
• A terapia de manutenção com tratamento anti-PD(L)1 combinado com quimioterapia não é permitida durante o tratamento (ciclos (SAB)R e L19-IL2).
• Outra malignidade ativa ou malignidade nos últimos 2 anos (exceto carcinoma basocelular/escamoso localizado da pele, carcinoma não invasivo muscular da bexiga ou carcinoma in situ de qualquer local).
• Glicocorticoides administrados concomitantemente podem diminuir a atividade da IL2 e, portanto, devem ser evitados. No entanto, os pacientes que desenvolvem sinais ou sintomas com risco de vida podem ser tratados com dexametasona até que a toxicidade seja resolvida ou reduzida a um nível aceitável (geralmente graus 1 e 2, no entanto, deve ser baseado no critério do médico pesquisador).
• História de alergia a proteínas/peptídeos/anticorpos/meios de contraste radiográficos administrados por via intravenosa.
• HIV positivo; infecção ativa por HIV ou hepatite B ou C ativa (avaliada em laboratório local).
• Tratamento sistêmico com corticosteróide (>10 mg diários equivalentes a prednisona) ou Interferon alfa ou medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da randomização. Esteróides tópicos ou inalatórios são permitidos. Se um paciente precisar tomar medicação imunossupressora inesperadamente durante o estudo, isso será permitido, mas é altamente recomendável diminuir a dose o mais rápido possível.
• História prévia de transplante de órgãos, incluindo transplante autólogo de células-tronco.
• Síndromes coronarianas agudas ou subagudas no último ano, cardiopatia inflamatória aguda, insuficiência cardíaca NYHA > 2 ou arritmias cardíacas irreversíveis.
• Uma função cardíaca prejudicada conhecida definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% (ou abaixo do limite inferior normal do local do estudo) conforme medido por MUGA ou ECO.
• doença hipertensiva descontrolada; (pressão arterial sistólica (PAS) ≥160 ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥100 mm Hg durante duas medições).
• História ou evidência de doença autoimune ativa.
• Retinopatia diabética grave (neoangiogênese direcionada por L19 fora do tumor).
• Trauma grave, incluindo cirurgia oncológica, mas excluindo procedimentos menores, como a colocação de porth-à-cath ou biópsia cirúrgica, dentro de 4 semanas antes da randomização (neoangiogênese direcionada por L19 fora de um tumor).
• Qualquer condição mental, médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, torne a administração do medicamento do estudo perigosa ou dificulte a interpretação dos resultados do estudo. Condições médicas concomitantes instáveis ​​ou graves não controladas.
• Gravidez ou amamentação; é bem conhecido que ED-B, o alvo de ambos L19IL2, é expresso em uma variedade de tecidos fetais. Além disso, o tratamento anti-PD(L)1 pode aumentar o risco de distúrbios imunomediados. Portanto, será contra-indicado para mulheres grávidas ou lactantes.