IMMUNOterapi og Stereotaktisk ABlativ Stråleterapi (IMMUNOSABR) et fase II-studie (IMMUNOSABR2)

Inklusionskriterier

Oligometastatisk sygdom (≤5 metastaser)

• Histologisk bekræftede begrænsede metastatiske voksne NSCLC-patienter, uanset PD-L1-status.

  • Maksimalt 5 metastatiske læsioner, maksimalt to hjernelæsioner med en samlet kumulativ diameter på 5 cm er tilladt.

SOC baseline billeddannelse, f.eks. MR og/eller PET-CT og CT-hjerne eller MR-hjerne og/eller CT-scanning med mindst dækkende thorax-øvre abdomen-hjerne, inden for 6 uger før randomisering.

Hvis en patient har uklare læsioner i leveren eller hjernen, tilrådes en MR-scanning efter ESMO-retningslinjerne.

o Hos patienter med 2 lungetumorer kan det være uklart, om patienten har 2 samtidige primære tumorer eller en primær lungetumor med 1 metastase. I dette tilfælde vil det lokale tværfaglige tumornævn tage stilling til, om patienten har en M1-sygdom eller ej.

• Tidligere behandling: Tidligere kræftbehandlinger er tilladt, men skal seponeres i mindst 4 uger før randomisering. I tilfælde af vedligeholdelseskemoterapi vil denne terapi først blive startet efter afslutningen af ​​L19-IL2-behandlingen eller kun i tilfælde af Anti-PD(L)1-behandling, under L19-IL2-behandlingen.

• Alder på 18 år eller ældre.
• WHO præstationsstatus 0-1;
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, vurderet i det lokale laboratorium (Lab): Absolut neutrofiltal (ANC) på ≥ 1,0 x 109 /L, trombocyttal ≥ 100 x 109/L, Hæmoglobin (Hb) ≥ 6,0 mmol/L (eller 9,67 g) /dL) (det er tilladt at give en blodtransfusion, hvis Hb i starten er for lavt);
• Tilstrækkelig leverfunktion (vurderet i det lokale laboratorium): total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for institutionen; ALT, ASAT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN for institutionen eller ≤ 5 i tilfælde af levermetastase);
• Tilstrækkelig nyrefunktion (vurderet i det lokale laboratorium): kreatininclearance på mindst 40 ml/min;
• Tilstrækkelig endokrin (TSH, FT4) funktion, lokale retningslinjer
• Patienten er i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer;
• Forventet levetid på mindst 12 uger;
• Negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder.
• Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke.
• Evne til at overholde præventionskrav:

Ikke-steriliseret, seksuelt aktiv mandlig patient med en kvindelig partner, der er i den fødedygtige alder, skal bruge to acceptable præventionsmetoder som et kondom kombineret med sæddræbende creme eller gel fra den første dosis af undersøgelsesmedicin, under undersøgelsen og mindst op til 12 uger efter sidste administration af undersøgelsesmedicinen og op til 5 måneder efter sidste dosis af lægemidlet med anti-PDL)1 som virkningsmekanisme (hvis du får dette produkt udover studiemedicinen), som et supplement til den kvindelige partners brug af som beskrevet i følgende afsnit:

Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og WOCBP-partnere til mandlige patienter skal bruge effektive præventionsmetoder, fra screeningen til tre måneder efter den sidste undersøgelseslægemiddeladministration og 4 5 måneder efter sidste dosis anti-PD(L)1 vedligeholdelsesbehandling. ((a) IUD (IUD) eller intrauterint hormonleveringssystem (IUS), b) kombineret (med østrogen og progesteron) hormonel prævention forbundet med ægløsningshæmning (oral, intravaginal, transdermal), c) hormonprævention med progesteron kun forbundet med ægløsning hæmning (oral, injicerbar, implanterbar), som defineret af "Anbefalinger for prævention og graviditetstest i kliniske forsøg" udstedt af Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Group (www.hma.eu/ctfg.html).

Polymetastatisk sygdom (6 til 10 metastaser)

• Histologisk bekræftede begrænsede metastatiske voksne NSCLC-patienter, uanset PD-L1-status.

Minimum 6 og maksimum 10 metastatiske læsioner, maksimalt to hjernelæsioner med en samlet kumulativ diameter på 5 cm er tilladt.

Mindst én målbar læsion (ifølge RECIST 1.1), som ikke har nogen overlapning med PTV af læsionen, der er udsat for strålebehandling.

• Tidligere behandling: Tiden mellem sidste administration af kemoterapi og randomiseringen skal være mindst 4 uger. I tilfælde af vedligeholdelseskemoterapi vil denne terapi kun blive startet efter undersøgelsen, hvis e-arm, tilladt under c-arm. Ved Anti-PD(L)1 behandling er dette tilladt i begge arme, så også under L19-IL2 behandling.

• Alder på 18 år eller ældre;
• WHO præstationsstatus 0-1;
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (vurderet i det lokale laboratorium): Absolut neutrofiltal (ANC) på ≥ 1,0 x 109/L, blodpladetal ≥ 100 x 109/L, Hb ≥ 6,0 mmol/L (eller 9,67 g/dL) (det får lov til at give blodtransfusion, hvis Hb i starten er for lavt);
• Tilstrækkelig leverfunktion (vurderet i det lokale laboratorium): total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for institutionen; ALT, ASAT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN for institutionen eller ≤ 5 i tilfælde af levermetastase);
• Tilstrækkelig nyrefunktion (vurderet i det lokale laboratorium): kreatininclearance på mindst 40 ml/min;
• Tilstrækkelig endokrin (TSH, FT4) funktion, lokale retningslinjer;
• Patienten er i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer;
• Forventet levetid på mindst 12 uger;
• Negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder;
• Evne til at overholde præventionskrav (se oligo)
• Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke.

Eksklusionskriterier

• Mere end 10 metastatiske læsioner.
• Mere end 2 metastatiske læsioner i hjernen.
• 2 hjernemetastaser med en kumulativ diameter større end 5 cm.
• Patienter med ikke-infektiøs pneumonitis, ukontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom, pleuritis, pericarditis og peritonitis carcinomatosis.
• Patienter, der modtog levende vacciner 30 dage eller mindre før tilmelding.
• Patienter, der allerede deltager aktivt i en anden undersøgelse.
• Patienter, der har behov for samtidig stråling på den primære tumor og metastaserende læsion(er). For disse patienter kan det være en mulighed at behandle den primære tumor først, selvom dette ikke er obligatorisk for denne undersøgelse. Der skal mindst gå fire uger mellem sidste behandling og randomisering.
• Helhjernestrålebehandling (WBRT) er ikke tilladt, selvom det accepteres, når det gives mindst 4 uger før randomisering eller efter behandlingsperioden. Patienter med stabile hjernemetastaser er ikke udelukket.
• Tidligere strålebehandling til et område, der ville blive genbehandlet af (SAB)R, hvilket resulterede i overlapning af områder med høj dosis.
• Vedligeholdelsesbehandling med Anti-PD(L)1-behandling kombineret med kemoterapi er ikke tilladt under behandling ((SAB)R- og L19-IL2-cyklusser).
• Anden aktiv malignitet eller malignitet inden for de sidste 2 år (undtagen lokaliseret hudbasal-/pladecellecarcinom, ikke-muskelinvasivt blærekarcinom eller in situ carcinom fra ethvert sted).
• Samtidig administrerede glukokortikoider kan nedsætte aktiviteten af ​​IL2 og bør derfor undgås. Patienter, som udvikler livstruende tegn eller symptomer, kan dog behandles med dexamethason, indtil toksiciteten forsvinder eller reduceres til et acceptabelt niveau (generelt grad 1 og 2, skal dog baseres efter forskningslægens skøn).
• Anamnese med allergi over for intravenøst ​​administrerede proteiner/peptider/antistoffer/radiografiske kontrastmidler.
• HIV-positiv; aktiv HIV-infektion eller aktiv hepatitis B eller C (vurderet i lokalt laboratorium).
• Systemisk behandling med enten kortikosteroid (>10 mg dagligt prednisonækvivalenter) eller interferon alfa eller immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før randomisering. Aktuelle eller inhalationssteroider er tilladt. Hvis en patient skal tage uventet immunsuppressiv medicin under forsøget, vil det være tilladt, men det tilrådes kraftigt at reducere dosis så hurtigt som muligt.
• Tidligere organtransplantation, herunder autolog stamcelletransplantation.
• Akutte eller subakutte koronare syndromer inden for det seneste år, akut inflammatorisk hjertesygdom, hjerteinsufficiens NYHA > 2 eller irreversible hjertearytmier.
• En kendt svækket hjertefunktion defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % (eller under undersøgelsesstedets nedre normalgrænse) målt med MUGA eller ECHO.
• Ukontrolleret hypertensiv sygdom; (systolisk blodtryk (SBP) ≥160 eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥100 mm Hg under to målinger).
• Historie eller tegn på aktiv autoimmun sygdom.
• Alvorlig diabetisk retinopati (neoangiogenese målrettet af L19 uden for tumoren).
• Større traumer, inklusive onkologisk kirurgi, men med undtagelse af mindre procedurer som placering af porth-à-cath eller kirurgisk biopsi inden for 4 uger før randomisering (neoangiogenese målrettet af L19 uden for en tumor).
• Enhver underliggende mental, medicinsk eller psykiatrisk tilstand, som efter investigatorens mening vil gøre administration af undersøgelseslægemidlet farlig eller hindre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater. Ustabile eller alvorlige samtidige ukontrollerede medicinske tilstande.
• Graviditet eller amning; det er velkendt, at ED-B, målet for både L19IL2, udtrykkes i en række forskellige føtale væv. Endvidere kan anti-PD(L)1-behandling øge risikoen for immunmedierede lidelser. Derfor vil det være kontraindiceret til gravide eller ammende kvinder.