IMMUNOterapia e radioterapia stereotassica ABlativa (IMMUNOSABR) uno studio di fase II (IMMUNOSABR2)

Criterio di inclusione

Malattia oligometastatica (≤5 metastasi)

• Pazienti adulti con NSCLC metastatico limitati confermati istologicamente, indipendentemente dallo stato PD-L1.

  • È consentito un massimo di 5 lesioni metastatiche, massimo due lesioni cerebrali con un diametro cumulativo totale di 5 cm.

Imaging al basale SOC, ad es. RM e/o PET-TC e TC-cervello o RM cerebrale e/o TAC con copertura almeno del torace-addome superiore-cervello, entro 6 settimane prima della randomizzazione.

Se un paziente ha lesioni poco chiare nel fegato o nel cervello, si consiglia una risonanza magnetica seguendo le linee guida dell'ESMO.

o Nei pazienti con 2 tumori polmonari, può non essere chiaro se il paziente ha 2 tumori primari concomitanti o un tumore polmonare primitivo con 1 metastasi. In questo caso, la commissione oncologica multidisciplinare locale deciderà se il paziente ha o meno una malattia M1.

• Trattamento precedente: sono consentiti trattamenti antitumorali precedenti, ma devono essere interrotti per almeno 4 settimane prima della randomizzazione. In caso di chemioterapia di mantenimento, questa terapia verrà iniziata solo dopo la fine del trattamento L19-IL2 o solo in caso di trattamento Anti-PD(L)1, durante la terapia L19-IL2.

• Età di 18 anni o più.
• Performance status dell'OMS 0-1;
• Adeguata funzionalità del midollo osseo, valutata nel laboratorio locale (Lab): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100 x 109/L, emoglobina (Hb) ≥ 6,0 mmol/L (o 9,67 g /dL) (è consentita la trasfusione di sangue se l'Hb è inizialmente troppo bassa);
• Funzionalità epatica adeguata (valutata nel laboratorio locale): bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per l'istituzione; ALT, AST e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN per l'istituto o ≤ 5 in caso di metastasi epatiche);
• Funzionalità renale adeguata (valutata nel laboratorio locale): clearance della creatinina di almeno 40 ml/min;
• Adeguata funzione endocrina (TSH, FT4), linee guida locali
• Il paziente è in grado di rispettare le procedure dello studio;
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane;
• Test di gravidanza su siero negativo per donne in età fertile.
• Consenso informato scritto firmato e datato.
• Capacità di rispettare i requisiti di contraccezione:

Paziente di sesso maschile non sterilizzato e sessualmente attivo con una partner femminile in età fertile, deve utilizzare due metodi di controllo delle nascite accettabili come un preservativo combinato con crema o gel spermicida dalla prima dose del medicinale in studio, durante lo studio e almeno fino a 12 settimane dopo l'ultima somministrazione del medicinale oggetto dello studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del medicinale con anti-PDL)1 come meccanismo d'azione (se riceve questo prodotto oltre al medicinale oggetto dello studio), in aggiunta a l'utilizzo, da parte della convivente, di quanto descritto nella sezione seguente:

Le donne in età fertile (WOCBP) e le partner WOCBP di pazienti di sesso maschile devono utilizzare, dallo screening fino a tre mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio e 4-5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di mantenimento anti-PD(L)1, metodi contraccettivi efficaci (a) IUD (IUD) o sistema di erogazione ormonale intrauterino (IUS), b) contraccezione ormonale combinata (con estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica), c) contraccezione ormonale con solo progesterone associata all'ovulazione inibizione (orale, iniettabile, impiantabile), come definita dalle "Raccomandazioni per la contraccezione e il test di gravidanza nelle sperimentazioni cliniche" emesse dal Gruppo per la facilitazione della sperimentazione clinica delle Agenzie mediche (www.hma.eu/ctfg.html).

Malattia polimetastatica (da 6 a 10 metastasi)

• Pazienti adulti con NSCLC metastatico limitato confermato istologicamente, indipendentemente dallo stato PD-L1.

È consentito un minimo di 6 e un massimo di 10 lesioni metastatiche, massimo due lesioni cerebrali con un diametro cumulativo totale di 5 cm.

Almeno una lesione misurabile (secondo RECIST 1.1) che non abbia sovrapposizione con il PTV della lesione sottoposta a radioterapia.

• Trattamento precedente: il tempo tra l'ultima somministrazione di chemioterapia e la randomizzazione deve essere di almeno 4 settimane. In caso di chemioterapia di mantenimento, questa terapia verrà avviata solo dopo lo studio se braccio elettronico, consentito durante braccio a c. In caso di trattamento Anti-PD(L)1, questo è consentito in entrambi i bracci, quindi anche durante la terapia L19-IL2.

• Età di 18 anni o più;
• Performance status dell'OMS 0-1;
• Adeguata funzionalità del midollo osseo (valutata nel laboratorio locale): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100 x 109/L, Hb ≥ 6,0 mmol/L (o 9,67 g/dL) (it è autorizzato a somministrare una trasfusione di sangue se l'Hb è inizialmente troppo bassa);
• Funzionalità epatica adeguata (valutata nel laboratorio locale): bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per l'istituzione; ALT, AST e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN per l'istituto o ≤ 5 in caso di metastasi epatiche);
• Funzionalità renale adeguata (valutata nel laboratorio locale): clearance della creatinina di almeno 40 ml/min;
• Adeguata funzione endocrina (TSH, FT4), linee guida locali;
• Il paziente è in grado di rispettare le procedure dello studio;
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane;
• Test di gravidanza su siero negativo per donne in età fertile;
• Capacità di rispettare i requisiti di contraccezione (vedi oligo)
• Consenso informato scritto firmato e datato.

Criteri di esclusione

• Più di 10 lesioni metastatiche.
• Più di 2 lesioni metastatiche cerebrali.
• 2 metastasi cerebrali con un diametro cumulativo maggiore di 5 cm.
• Pazienti con polmonite non infettiva, malattia tiroidea incontrollata, pleurite, pericardite e peritonite carcinomatosi.
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi 30 giorni o meno prima dell'arruolamento.
• Pazienti che stanno già partecipando attivamente a un altro studio.
• Pazienti che necessitano di radiazioni simultanee sul tumore primario e sulle lesioni metastatiche. Per questi pazienti potrebbe essere un'opzione trattare prima il tumore primario, sebbene ciò non sia obbligatorio per questo studio. Devono trascorrere almeno quattro settimane tra l'ultimo trattamento e la randomizzazione.
• La radioterapia dell'intero cervello (WBRT) non è consentita, sebbene sia accettata se somministrata almeno 4 settimane prima della randomizzazione o dopo il periodo di trattamento. I pazienti con metastasi cerebrali stabili non sono esclusi.
• Pregressa radioterapia in un'area che verrebbe trattata nuovamente con (SAB)R, con conseguente sovrapposizione delle aree ad alta dose.
• La terapia di mantenimento con trattamento Anti-PD(L)1 combinato con chemioterapia non è consentita durante il trattamento (cicli (SAB)R e L19-IL2).
• Altri tumori maligni attivi o tumori maligni negli ultimi 2 anni (eccetto carcinoma basocellulare/squamocellulare localizzato, carcinoma non muscolo-invasivo della vescica o carcinoma in situ di qualsiasi sede).
• I glucocorticoidi somministrati in concomitanza possono diminuire l'attività di IL2 e pertanto devono essere evitati. Tuttavia, i pazienti che sviluppano segni o sintomi pericolosi per la vita possono essere trattati con desametasone fino a quando la tossicità non si risolve o si riduce a un livello accettabile (generalmente di grado 1 e 2, tuttavia deve essere basato sulla discrezione del medico ricercatore).
• Anamnesi di allergia a proteine/peptidi/anticorpi/mezzi di contrasto radiografici somministrati per via endovenosa.
• sieropositivo; infezione da HIV attiva o epatite attiva B o C (valutata in laboratorio locale).
• Trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o interferone alfa o farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della randomizzazione. Sono consentiti steroidi topici o per inalazione. Se un paziente ha bisogno di assumere inaspettatamente farmaci immunosoppressori durante lo studio, sarà consentito, ma si consiglia vivamente di ridurre la dose il prima possibile.
• Storia precedente di trapianto di organi, incluso trapianto di cellule staminali autologhe.
• Sindromi coronariche acute o sub-acute nell'ultimo anno, cardiopatie infiammatorie acute, insufficienza cardiaca NYHA > 2 o aritmie cardiache irreversibili.
• Una funzione cardiaca compromessa nota definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% (o al di sotto del limite inferiore normale del centro di studio) misurata da MUGA o ECHO.
• malattia ipertensiva incontrollata; (pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥160 o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥100 mm Hg durante due misurazioni).
• Storia o evidenza di malattia autoimmune attiva.
• Retinopatia diabetica grave (neoangiogenesi bersagliata da L19 al di fuori del tumore).
• Trauma maggiore, compresa la chirurgia oncologica, ma escludendo procedure minori come il posizionamento di porth-à-cath o biopsia chirurgica, entro 4 settimane prima della randomizzazione (neoangiogenesi bersagliata da L19 al di fuori di un tumore).
• Qualsiasi condizione mentale, medica o psichiatrica sottostante che, a parere dello sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco oggetto dello studio o ostacolerà l'interpretazione dei risultati dello studio. Condizioni mediche concomitanti non controllate instabili o gravi.
• Gravidanza o allattamento; è ben noto che ED-B, il bersaglio di entrambi L19IL2, è espresso in una varietà di tessuti fetali. Inoltre, il trattamento anti-PD(L)1 può aumentare il rischio di disturbi immuno-mediati. Pertanto, sarà controindicato per le donne in gravidanza o in allattamento.