IMUNOterapie a stereotaktická ABlativní radioterapie (IMMUNOSABR) studie fáze II (IMMUNOSABR2)

Kritéria pro zařazení

Oligometastatické onemocnění (≤5 metastáz)

• Histologicky potvrzený omezený počet metastatických dospělých pacientů s NSCLC, bez ohledu na stav PD-L1.

  • Je povoleno maximálně 5 metastatických lézí, maximálně dvě mozkové léze s celkovým kumulativním průměrem 5 cm.

Základní zobrazení SOC, např. MRI a/nebo PET-CT a CT-mozek nebo MRI mozku a/nebo CT-skenování s alespoň pokrývajícím hrudník-horní část břicha-mozek, během 6 týdnů před randomizací.

Pokud má pacient nejasné léze v játrech nebo mozku, doporučuje se MRI podle pokynů ESMO.

o U pacientů se 2 nádory plic může být nejasné, zda má pacient 2 souběžné primární nádory nebo primární nádor plic s 1 metastázou. V tomto případě místní multidisciplinární nádorová komise rozhodne, zda má pacient onemocnění M1 či nikoli.

• Předchozí léčba: Předchozí léčba rakoviny je povolena, ale musí být přerušena alespoň 4 týdny před randomizací. V případě udržovací chemoterapie bude tato terapie zahájena až po ukončení léčby L19-IL2 nebo pouze v případě léčby Anti-PD(L)1 během léčby L19-IL2.

• Věk 18 let nebo starší.
• výkonnostní stav WHO 0-1;
• Přiměřená funkce kostní dřeně, hodnocená v místní laboratoři (Lab): Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l, hemoglobin (Hb) ≥ 6,0 mmol/l (nebo 9,67 g /dL) (je povoleno podat krevní transfuzi, pokud je Hb zpočátku příliš nízké);
• Adekvátní jaterní funkce (vyhodnocena v místní laboratoři): celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro instituci; ALT, AST a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN pro instituci nebo ≤ 5 v případě jaterních metastáz);
• Přiměřená funkce ledvin (vyhodnocena v místní laboratoři): clearance kreatininu alespoň 40 ml/min;
• Adekvátní endokrinní (TSH, FT4) funkce, místní doporučení
• Pacient je schopen dodržovat studijní postupy;
• Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů;
• Těhotenský test s negativním sérem pro ženy ve fertilním věku.
• Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas.
• Schopnost splnit požadavky na antikoncepci:

Nesterilizovaný, sexuálně aktivní mužský pacient s partnerkou, která je v plodném věku, musí během studie a minimálně od první dávky studovaného léku používat dvě přijatelné antikoncepční metody, jako je kondom kombinovaný se spermicidním krémem nebo gelem. až 12 týdnů po posledním podání studovaného léku a až 5 měsíců po poslední dávce léku s anti-PDL)1 jako mechanismus účinku (pokud dostanete tento přípravek vedle studovaného léku), jako přídavek k použití ze strany partnerky, jak je popsáno v následující části:

Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a WOCBP partneři pacientů mužského pohlaví musí od screeningu do tří měsíců po posledním podání studovaného léku a 4 5 měsíců po poslední dávce udržovací léčby anti-PD(L)1 používat účinné metody antikoncepce (a) IUD (IUD) nebo intrauterinní hormonální transportní systém (IUS), b) kombinovaná (s estrogenem a progesteronem) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální), c) hormonální antikoncepce s progesteronem spojená pouze s ovulací inhibice (orální, injekční, implantabilní), jak je definováno v „Doporučeních pro antikoncepci a těhotenské testování v klinických studiích“ vydaných skupinou pro usnadnění klinických studií vedoucích lékařských agentur (www.hma.eu/ctfg.html).

Polymetastatické onemocnění (6 až 10 metastáz)

• Histologicky potvrzený omezený metastazující dospělí pacienti s NSCLC, bez ohledu na stav PD-L1.

Je povoleno minimálně 6 a maximálně 10 metastatických lézí, maximálně dvě mozkové léze s celkovým kumulativním průměrem 5 cm.

Alespoň jedna měřitelná léze (podle RECIST 1.1), která se nepřekrývá s PTV léze podrobené radioterapii.

• Předchozí léčba: Doba mezi posledním podáním chemoterapie a randomizací musí být alespoň 4 týdny. V případě udržovací chemoterapie bude tato terapie zahájena pouze po studii, pokud je e-rameno povoleno během c-ramene. V případě léčby Anti-PD(L)1 je to povoleno v obou ramenech, tedy i během terapie L19-IL2.

• Věk 18 let nebo starší;
• výkonnostní stav WHO 0-1;
• Adekvátní funkce kostní dřeně (vyhodnocena v místní laboratoři): Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l, Hb ≥ 6,0 mmol/l (nebo 9,67 g/dl) (it smí podat krevní transfuzi, pokud je Hb zpočátku příliš nízká);
• Adekvátní jaterní funkce (vyhodnocena v místní laboratoři): celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro instituci; ALT, AST a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN pro instituci nebo ≤ 5 v případě jaterních metastáz);
• Přiměřená funkce ledvin (vyhodnocena v místní laboratoři): clearance kreatininu alespoň 40 ml/min;
• Adekvátní endokrinní (TSH, FT4) funkce, místní doporučení;
• Pacient je schopen dodržovat studijní postupy;
• Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů;
• Těhotenský test s negativním sérem pro ženy ve fertilním věku;
• Schopnost splnit požadavky na antikoncepci (viz oligo)
• Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení

• Více než 10 metastatických lézí.
• Více než 2 mozkové metastatické léze.
• 2 mozkové metastázy s kumulativním průměrem větším než 5 cm.
• Pacienti s neinfekční pneumonitidou, nekontrolovaným onemocněním štítné žlázy, pleuritidou, perikarditidou a karcinomatózou peritonitidy.
• Pacienti, kteří dostali živé vakcíny 30 dní nebo méně před zařazením.
• Pacienti, kteří se již aktivně účastní jiné studie.
• Pacienti, kteří potřebují současné ozařování primárního nádoru a metastatické léze (lézí). Pro tyto pacienty může být možností nejprve léčit primární nádor, i když to není pro tuto studii povinné. Mezi poslední léčbou a randomizací musí uplynout minimálně čtyři týdny.
• Radioterapie celého mozku (WBRT) není povolena, i když je akceptována, pokud je podána alespoň 4 týdny před randomizací nebo po období léčby. Nejsou vyloučeni pacienti se stabilními metastázami v mozku.
• Předchozí radioterapie do oblasti, která by byla znovu ošetřena (SAB)R, což mělo za následek překrytí oblastí s vysokou dávkou.
• Udržovací terapie s léčbou Anti-PD(L)1 kombinovanou s chemoterapií není během léčby povolena (cykly (SAB)R a L19-IL2).
• Jiná aktivní malignita nebo malignita během posledních 2 let (kromě lokalizovaného kožního bazocelulárního/skvamocelulárního karcinomu, nesvalového invazivního karcinomu močového měchýře nebo in situ karcinomu z jakéhokoli místa).
• Souběžně podávané glukokortikoidy mohou snížit aktivitu IL2, a proto je třeba se jim vyhnout. Avšak pacienti, u kterých se rozvinou život ohrožující známky nebo symptomy, mohou být léčeni dexamethasonem, dokud toxicita nevymizí nebo se nesníží na přijatelnou úroveň (obecně stupeň 1 a 2, musí však být založeno na uvážení výzkumného lékaře).
• Anamnéza alergie na intravenózně podávané proteiny/peptidy/protilátky/radiografické kontrastní látky.
• HIV pozitivní; aktivní HIV infekce nebo aktivní hepatitida B nebo C (posouzeno v místní laboratoři).
• Systémová léčba buď kortikosteroidy (>10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo interferonem alfa nebo imunosupresivními léky během 14 dnů před randomizací. Topické nebo inhalační steroidy jsou povoleny. Pokud pacient potřebuje během studie neočekávaně užívat imunosupresivní léky, bude to povoleno, ale důrazně se doporučuje co nejdříve snížit dávku.
• Předchozí transplantace orgánů, včetně transplantace autologních kmenových buněk.
• Akutní nebo subakutní koronární syndromy v posledním roce, akutní zánětlivé onemocnění srdce, srdeční insuficience NYHA > 2 nebo ireverzibilní srdeční arytmie.
• Známá porucha srdeční funkce definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % (nebo pod dolní hranicí normálu místa studie), jak bylo měřeno pomocí MUGA nebo ECHO.
• Nekontrolované hypertenzní onemocnění; (systolický krevní tlak (SBP) ≥160 nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥100 mm Hg během dvou měření).
• Anamnéza nebo důkaz aktivního autoimunitního onemocnění.
• Těžká diabetická retinopatie (neoangiogeneze cílená L19 mimo nádor).
• Velké trauma, včetně onkologické chirurgie, ale s výjimkou menších výkonů, jako je umístění porth-à-cath nebo chirurgická biopsie, během 4 týdnů před randomizací (neoangiogeneze cílená L19 mimo nádor).
• Jakýkoli základní duševní, zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího činí podávání studovaného léku nebezpečným nebo brání interpretaci výsledků studie. Nestabilní nebo závažné souběžné nekontrolované zdravotní stavy.
• Těhotenství nebo kojení; je dobře známo, že ED-B, cíl obou L19IL2, je exprimován v různých fetálních tkáních. Kromě toho může léčba anti-PD(L)1 zvýšit riziko imunitně zprostředkovaných poruch. Proto bude kontraindikován pro těhotné a kojící ženy.