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HSCT pour les erreurs innées héréditaires à haut risque

10 juillet 2019 mis à jour par: Masonic Cancer Center, University of Minnesota

Traitement des maladies lysosomales et peroxysomales héréditaires à haut risque par greffe de cellules souches hématopoïétiques à intensité réduite

La greffe de cellules souches hématopoïétiques s'est révélée être un traitement efficace pour les personnes atteintes d'adrénoleucodystrophie (ALD), de leucodystrophie métachromatique (MLD) ou de leucodystrophie à cellules globoïdes (GLD ou maladie de Krabbe). Ce protocole considère également d'autres maladies métaboliques héréditaires telles que, mais sans s'y limiter, la gangliosidose GM1, la maladie de Tay Sachs, le syndrome de Sanfilippo ou la maladie de Sandhoff, la maladie des cellules I (mucolipidose II).

Pour les patients atteints d'une maladie avancée ou rapidement évolutive, la morbidité et la mortalité liées à la transplantation sont inacceptablement élevées. Malheureusement, il n'existe pas d'options thérapeutiques alternatives viables pour ces patients ; si la transplantation n'est pas effectuée, les patients sont renvoyés chez eux pour mourir. Notre groupe au Minnesota a développé un nouveau protocole incorporant la transplantation en utilisant un régime de conditionnement à intensité réduite conçu pour diminuer la toxicité associée à la procédure de transplantation. Ce régime utilisera le médicament clofarabine, qui a des propriétés lympholytiques et immunosuppressives sans la toxicité neurologique observée dans le composé apparenté, la fludarabine, couramment utilisée pour la transplantation. De plus, plusieurs agents aux propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires seront utilisés pour aider à la stabilisation des processus pathologiques. Ce protocole de greffe révisé testera les éléments suivants : 1) la capacité à réaliser une greffe avec le protocole d'intensité réduite, 2) la mortalité associée à la greffe au jour 100, 3) les résultats des patients, basés sur des évaluations neurologiques, neuropsychologiques, d'imagerie et biologiques différentielles avant à la transplantation et à des points désignés après la transplantation (jour 100, 6 mois, 1, 2 et 5 ans). D'autres études biologiques comprendront la pharmacocinétique de la clofarabine et du mycophénolate mofétil (MMF). De plus, pour les patients subissant des études de ponction lombaire, le liquide céphalo-rachidien (LCR) sera demandé pour la détermination des paramètres biologiques.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La greffe de cellules souches hématopoïétiques s'est révélée être un traitement efficace pour les personnes atteintes d'adrénoleucodystrophie (ALD), de leucodystrophie métachromatique (MLD) ou de leucodystrophie à cellules globoïdes (GLD ou maladie de Krabbe). Cependant, pour les patients atteints d'une maladie avancée ou rapidement évolutive, la morbidité et la mortalité liées à la transplantation sont inacceptablement élevées. Malheureusement, il n'existe pas d'options thérapeutiques alternatives viables pour ces patients ; si la transplantation n'est pas effectuée, les patients sont renvoyés chez eux pour mourir. Notre groupe au Minnesota a développé un nouveau protocole incorporant la transplantation en utilisant un régime de conditionnement à intensité réduite conçu pour diminuer la toxicité associée à la procédure de transplantation. Ce régime utilisera le médicament clofarabine, qui a des propriétés lympholytiques et immunosuppressives sans la toxicité neurologique observée dans le composé apparenté, la fludarabine, couramment utilisée pour la transplantation. De plus, plusieurs agents aux propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires seront utilisés pour aider à la stabilisation des processus pathologiques. Ce protocole de greffe révisé testera les éléments suivants : 1) la capacité à réaliser une greffe avec le protocole d'intensité réduite, 2) la mortalité associée à la greffe au jour 100, 3) les résultats des patients, basés sur des évaluations neurologiques, neuropsychologiques, d'imagerie et biologiques différentielles avant à la transplantation et à des points désignés après la transplantation (jour 100, 6 mois, 1, 2 et 5 ans). Des études biologiques supplémentaires incluront la pharmacocinétique de la clofarabine et du mycophénolate mofétil (MMF), développeront une expérience dans la cinétique de la N-acétylcystéine et évalueront les marqueurs biologiques de l'état oxydatif pendant la transplantation. De plus, pour les patients subissant des études de ponction lombaire, le liquide céphalo-rachidien (LCR) sera demandé pour la détermination des paramètres biologiques.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

38

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
        • Masonic Cancer Center, University of Minnesota

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 70 ans (ADULTE, OLDER_ADULT, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Adrénoleucodystrophie : les patients âgés de 0 à 55 ans diagnostiqués avec une ALD déterminée par des tests d'acides gras à très longue chaîne seront éligibles pour ce protocole s'ils présentent des signes de maladie cérébrale ou cérébelleuse basés sur des tests IRM, ET s'ils sont déterminés à haut risque pour tout des raisons suivantes :

    1. Âge >18 ans
    2. Score IRM> 10
    3. Preuve d'une maladie agressive qui, de l'avis du groupe des maladies héréditaires du métabolisme et du stockage, est suffisamment préoccupante pour envisager une transplantation avec un régime d'intensité réduite au lieu d'un régime de préparation complet standard.

  • Leucodystrophie métachromatique : les patients âgés de 0 à 55 ans chez qui on a diagnostiqué une MLD, tel que déterminé par les dosages de l'arylsulfatase A, seront éligibles pour ce protocole S'ils sont jugés à haut risque pour l'une des raisons suivantes :

    1. Âge >18 ans
    2. Maladie symptomatique, basée sur un examen neurologique, ou preuve de détérioration basée sur des évaluations neuropsychologiques ultérieures.
    3. Preuve d'une maladie agressive telle que l'évolution rapide des déterminations IRM qui, de l'avis du groupe des maladies héréditaires du métabolisme et du stockage, est suffisamment préoccupante pour envisager une transplantation avec un régime d'intensité réduite au lieu d'un régime de préparation complet standard.

  • Leucodystrophie à cellules globoïdes : les patients âgés de 0 à 55 ans diagnostiqués avec une GLD, tel que déterminé par les tests de galactocérébrosidase, seront éligibles pour ce protocole S'ils sont déterminés à haut risque pour l'une des raisons suivantes :

    1. Âge >18 ans
    2. Maladie symptomatique, basée sur un examen neurologique, ou preuve de détérioration basée sur des évaluations neuropsychologiques ultérieures.
    3. Preuve d'une maladie agressive telle que l'évolution rapide des déterminations IRM qui, de l'avis du groupe des maladies héréditaires du métabolisme et du stockage, est suffisamment préoccupante pour envisager une transplantation avec un régime d'intensité réduite au lieu d'un régime de préparation complet standard.

  • Patients atteints de gangliosidose GM1, de la maladie de Tay Sachs, du syndrome de Sanfilippo, de la maladie de Wolman ou de la maladie de Sandhoff ou d'autres maladies métaboliques héréditaires, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie des cellules I (mucolipidose II) qui sont jugées suffisamment avancées ou à haut risque pour les raisons suivantes :

    1. Maladie symptomatique, basée sur un examen neurologique, ou preuve de détérioration basée sur des évaluations neuropsychologiques ultérieures.
    2. Preuve d'un mauvais résultat attendu basé sur des tests génétiques ou des antécédents familiaux de maladie agressive.
    3. Autres troubles métaboliques, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie des cellules I, qui sont considérés comme présentant un risque élevé de mauvais résultat avec un schéma de greffe standard en raison de la toxicité anticipée sur la base de l'expérience acquise à l'Université du Minnesota ou dans d'autres centres.

Critère d'exclusion:

  • Dysfonctionnement des organes majeurs.
  • Exclusion d'une maladie avancée : Suite à l'évaluation, si un consensus des membres du Programme des maladies héréditaires du métabolisme et du stockage est qu'un patient est trop avancé pour bénéficier de manière mesurable et significative de la greffe, cela sera communiqué à la famille, et la greffe pas être offert. Les mesures pour aider à ces déterminations peuvent inclure : les fonctions neurologiques/neuro-cognitives telles que les activités de la vie quotidienne, la fonction motrice, la vision, l'ouïe, l'interaction avec l'environnement, la toilette, la déglutition ou d'autres mesures standardisées

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Patients traités
Patients recevant une chimiothérapie (hydroxyurée, alemtuzumab, clofarabine, melphalan), une greffe de cellules souches hématopoïétiques et une radiothérapie (irradiation corporelle totale) mycophénylate mofétil et cyclosporine A.
Médicament: Clofarabine
jours -7 à -3 : 40 mg/m^2 par voie intraveineuse pendant 2 heures
Autres noms:
  • Clolar
Procédure: Irradiation corporelle totale
Administration du TBI : La dose de TBI sera de 200 cGy donnée en une seule fraction au jour -1. Le débit de dose sera compris entre 10 et 19 cGy/minute prescrit au plan médian du patient au niveau de l'ombilic.
Autres noms:
  • TLI
Médicament: Melphalan
jour -2 : 140 mg/m^2 par voie intraveineuse en 30 minutes
Autres noms:
  • Alkeran
Biologique: Transplantation de cellules souches hématopoïétiques
reçoit une perfusion de cellules souches au jour 0
Médicament: Alemtuzumab
0,3 mg/kg par voie intraveineuse (IV) jours -12 à -8
Autres noms:
  • Campath 1-H
Médicament: mycophénylate mofétil
Du jour -3 au jour 30 : 1 gramme trois fois par jour (dose quotidienne totale 3 grammes/jour) si le receveur pèse > 50 kg, ou 15 mg/kg trois fois par jour si le receveur pèse ≤ 50 kg. Le même dosage est utilisé par voie orale ou intraveineuse. Envisager une modification de la dose en cas d'insuffisance rénale (DFG
Autres noms:
  • MMF
Dispositif: Ciclosporine A

Les patients recevront un traitement par CsA à partir du jour -3. Le dosage de CsA sera de 2,5 mg/kg/dose par voie intraveineuse (IV) ; si le poids corporel du receveur est de 40 kg deux fois par jour. Une tentative sera faite pour maintenir un niveau minimal de cyclosporine de 250 mg/L à 350 mg/L. Une fois que le patient peut tolérer les médicaments oraux et a un temps de transit gastro-intestinal normal, la CsA sera convertie en une forme orale à une dose 2,5 x la dose IV actuelle (maximum 12,5 mg/kg/jour comme dose orale initiale).

La conicité de CsA commence au jour +100.

Autres noms:
  • CSA
Médicament: Hydroxyurée
hydroxyurée (HU) commençant le jour -28 et se poursuivant jusqu'à l'administration d'alemtuzumab
Autres noms:
  • HU
  • Hydrie

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de patients avec greffe de cellules donneuses
Délai: Jour 100
La greffe de cellules donneuses est définie comme le processus de greffe de cellules souches reproduisant de nouvelles cellules.
Jour 100

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de patients dont le décès était lié à la greffe
Délai: Jour 100
Dans le domaine de la transplantation, la toxicité est élevée et tous les décès sans rechute ou progression préalable sont généralement considérés comme liés à la transplantation.
Jour 100
Concentrations de mycophénylate mofétil (MMF)
Délai: Jour 3

Les taux de MMF sont à envoyer à J+3 au laboratoire principal pour détermination de la cinétique du MMF.

Les données n'ont pas été recueillies sur cette mesure de résultat et ne sont pas disponibles pour les rapports.
Jour 3
Nombre de patients atteints de maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD)
Délai: Jour 100
La maladie du greffon contre l'hôte est une complication grave à court terme créée par la perfusion de cellules du donneur dans un hôte étranger. La GVHD aiguë peut survenir une fois que les cellules du donneur ont été greffées chez le receveur de la greffe. Les symptômes apparaissent généralement dans les semaines suivant la greffe.
Jour 100
Nombre de patients atteints de maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD)
Délai: 1 an
La maladie du greffon contre l'hôte est une complication grave créée par la perfusion de cellules du donneur dans un hôte étranger. La GVHD chronique peut apparaître à tout moment après une greffe allogénique ou plusieurs années après la greffe.
1 an

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Masonic Cancer Center, University of Minnesota

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 septembre 2006

Achèvement primaire (RÉEL)

1 septembre 2014

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 septembre 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 septembre 2006

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

29 septembre 2006

Première publication (ESTIMATION)

3 octobre 2006

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

11 juillet 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 juillet 2019

Dernière vérification

1 juillet 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • MT2006-14
  • 0606M87246 (AUTRE: IRB, University of Minnesota)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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