Une étude évaluant l'innocuité et l'activité antitumorale de l'IPI-504 chez des patients atteints de mélanome métastatique

Critère d'intégration:

• Mélanome histologiquement confirmé, non résécable, de stade IV ou récurrent, y compris le mélanome muqueux (basé sur la stadification de l'American Joint Committee on Cancer [AJCC] [Balch, 2001], voir l'annexe A).
• Un traitement antérieur par chimiothérapie et/ou immunothérapie pour le mélanome est autorisé à condition que le traitement soit terminé avant l'entrée dans l'étude et que toutes les toxicités liées au traitement se soient résolues à un grade NCI CTCAE ≤ 1 ou au niveau de référence du patient ;
• Maladie mesurable (basée sur RECIST [Therasse, 2000]) définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 20 mm avec les techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec le scanner spiralé analyse;
• Avoir un mélanome qui peut être biopsié une fois avant le traitement (tous les patients) et une deuxième fois pendant le traitement avec IPI504 (patients au stade 2) ;
• Acceptation d'une biopsie tumorale lors du dépistage (tous les patients) et une fois pendant le traitement (patients au stade 2 uniquement) ;
• Hommes et femmes âgés d'au moins 18 ans au moment de l'entrée à l'étude ;
• Les patientes doivent être en âge de procréer (définies comme étant> 1 an après la ménopause) ou utiliser une contraception efficace, par exemple, l'utilisation de contraceptifs oraux avec une méthode de barrière supplémentaire (puisque le médicament à l'étude peut altérer l'efficacité des contraceptifs oraux) , méthodes à double barrière (diaphragme avec gel spermicide ou préservatifs avec mousse contraceptive), Depo-Provera, vasectomie du partenaire ou abstinence totale, à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IPI-504. Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception à double barrière (préservatif avec spermicide) à partir du moment de l'initiation de l'IPI-504 jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IPI-504 ;
• statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 2 ;
• Espérance de vie d'au moins 16 semaines;
• Nombre de globules blancs (WBC) ≥ 3 000/mm3, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3, nombre de plaquettes ≥ 100 000/mm3 ; Temps de prothrombine ou rapport normalisé international dans la plage normale (sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant), ou PTT dans la plage normale ;
• Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN et clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (selon la méthode Cockroft-Gault);
• Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN [sauf si elle est due au syndrome de Gilbert (hyperbilirubinémie non conjuguée), auquel cas la bilirubine totale doit être ≤ 3,5 mg/dL], AST et ALT ≤ 2,5 × LSN, phosphatase alcaline hépatique ≤ 2,5 × LSN ;
• LDH ≤ 1,5 × LSN ;
• Les patients qui ont déjà subi une radiothérapie sont éligibles à condition que la thérapie soit de nature palliative, pas dans la zone où la tumeur sera biopsiée, au moins une lésion mesurable en dehors du champ de rayonnement et que toutes les toxicités liées au rayonnement se soient résolues au grade NCI CTCAE ≤ 1 ou valeur initiale du patient ;
• Les patients qui s'étaient remis d'une intervention chirurgicale majeure antérieure sont éligibles si toutes les plaies chirurgicales ont cicatrisé ;
• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA obtenus du patient avant la réception de tout médicament à l'étude ou le début des procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

• A reçu un agent expérimental ou une thérapie avec tout autre inhibiteur de kinase dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude ou toute autre thérapie antitumorale, telle que des médicaments cytostatiques et / ou cytotoxiques, une hormonothérapie, une radiothérapie, une immunothérapie ou tout modificateur de réponse biologique dans les 4 semaines précédant étudier l'entrée;
• Traitement antérieur avec 17-AAG, 17-diméthylaminoéthylamino-17-déméthoxygel-danamycine (17-DMAG) ou un autre inhibiteur Hsp90 connu ;
• Toute chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer ;
• Participation actuelle ou prévue (du jour de l'entrée à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IPI-504) à un protocole de recherche dans lequel un agent expérimental ou une thérapie peut être administré ;
• Initiation ou arrêt d'un traitement concomitant qui modifie l'activité du CYP3A (voir l'annexe C) dans les 2 semaines précédant le traitement par IPI-504. Les patients qui reçoivent une dose stable de médicaments connus pour modifier l'activité du CYP3A pendant > 2 semaines sont éligibles pour s'inscrire ;
• Présence d'une infection active ou utilisation systémique d'antimicrobiens dans les 72 heures précédant le traitement par IPI-504 ;

• Métastases cérébrales connues ou tumeurs cérébrales primitives. Les patients avec ≤ 2 lésions sont éligibles à condition :

  • Traité par chirurgie ou radiochirurgie stéréotaxique
  • Les lésions ont une taille < 3 cm et sont stables depuis 2 mois (par CT/IRM)
  • Le patient a cessé de prendre des stéroïdes pendant au moins 1 semaine avant l'administration et :
  • Le patient est autorisé à avoir subi une radiothérapie du cerveau entier si elle est effectuée en conjonction avec une chirurgie/radiothérapie stéréotaxique et que la dernière dose de radiothérapie a eu lieu au moins 2 mois avant l'administration d'IPI504.
• Condition ou maladie comorbide importante qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque excessif ou interférerait avec l'étude (par exemple, une maladie cardiaque telle qu'un syndrome coronarien aigu ou un angor instable dans les 6 mois, une hypertension non contrôlée, une maladie hépatique cirrhotique, un accident vasculaire cérébral , ou d'autres conditions);
• Antécédents de tumeurs malignes antérieures au cours des 5 dernières années autres que les cancers cutanés non mélanomateux contrôlés, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer de la prostate T1a ou b constaté fortuitement lors d'une résection transurétrale de la prostate (TURP) avec des valeurs d'antigène prostatique spécifique dans les limites normales depuis la TURP, ou cancer superficiel de la vessie ;
• Femmes enceintes ou allaitantes ;
• Bradycardie sinusale (fréquence cardiaque au repos < 50 battements/min) secondaire à une maladie intrinsèque du système de conduction ; Les patients atteints de bradycardie sinusale secondaire à un traitement pharmacologique peuvent s'inscrire si l'arrêt du traitement entraîne une normalisation de la fréquence cardiaque au repos dans les limites normales ;
• Dépistage QTc > 450 msec chez les hommes ; QTc > 470 msec chez les femmes, ou antécédents d'allongement de QTc lors de la prise d'autres médicaments ; ou
• Antécédents actifs ou récents (moins de 3 mois) de kératite ou de kératoconjonctivite, confirmés par un examen ophtalmologique ou optométrique.