Studie hodnotící bezpečnost a protinádorovou aktivitu IPI-504 u pacientů s metastatickým melanomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený, neresekovatelný, stadium IV nebo recidivující melanom, včetně slizničního melanomu (založeno na stagingu American Joint Committee on Cancer [AJCC] [Balch, 2001], viz příloha A).
• Předchozí léčba chemoterapií a/nebo imunoterapií melanomu je povolena za předpokladu, že léčba skončila před vstupem do studie a všechny toxicity související s léčbou se upravily na stupeň NCI CTCAE ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu pacienta;
• Měřitelné onemocnění (na základě RECIST [Therasse, 2000]) definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 20 mm pomocí konvenčních technik nebo jako ≥ 10 mm se spirálním CT skenovat;
• Mít melanom, u kterého lze provést biopsii jednou před léčbou (všichni pacienti) a podruhé během léčby IPI504 (pacienti ve 2. stádiu);
• Ochota k biopsii nádoru při screeningu (všichni pacienti) a jednou během léčby (pouze pacienti ve 2. stádiu);
• Muži a ženy ve věku nejméně 18 let v době vstupu do studia;
• Pacientky musí být ve fertilním věku (definováno jako > 1 rok po menopauze) nebo musí používat účinnou antikoncepci, např. užívání perorální antikoncepce s další bariérovou metodou (protože studovaný lék může snížit účinnost perorální antikoncepce) , dvoubariérové ​​metody (bránice se spermicidním gelem nebo kondomy s antikoncepční pěnou), Depo-Provera, partnerská vazektomie nebo úplná abstinence od podpisu informovaného souhlasu do 30 dnů po poslední dávce IPI-504. Pacienti mužského pohlaví musí být chirurgicky sterilní nebo používat dvoubariérovou metodu antikoncepce (kondom se spermicidem) od okamžiku zahájení léčby IPI-504 do 30 dnů po poslední dávce IPI-504;
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 až 2;
• Očekávaná délka života nejméně 16 týdnů;
• počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3 000/mm3, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3, počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3; Protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr v normálním rozmezí (pokud pacient nedostává antikoagulační terapii) nebo PTT v normálním rozmezí;
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (podle Cockroft-Gaultovy metody);
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN [pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem (nekonjugovaná hyperbilirubinémie), v takovém případě by celkový bilirubin měl být ≤ 3,5 mg/dl], AST a ALT ≤ 2,5 × ULN, jaterní alkalická fosfatáza ≤ 2.5 × 2.5 mg/dl;
• LDH ≤ 1,5 x ULN;
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí radiační terapii, jsou způsobilí za předpokladu, že léčba byla paliativní povahy, nikoli v oblasti, kde bude biopsie nádoru provedena, alespoň jedna měřitelná léze mimo pole záření a všechny toxicity související s radiací vymizely na stupeň NCI CTCAE ≤ 1 nebo výchozí hodnota pacienta;
• Pacienti, kteří se zotavili z předchozí velké operace, jsou způsobilí, pokud se všechny chirurgické rány zahojily;
• Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA získané od pacienta před přijetím jakékoli studijní medikace nebo zahájením studijních postupů.

Kritéria vyloučení:

• Během 2 týdnů před vstupem do studie obdrželi zkoumanou látku nebo terapii jakýmkoli jiným inhibitorem kinázy nebo jakoukoli jinou protinádorovou terapii, jako jsou cytostatika a/nebo cytotoxická léčiva, hormonální terapie, radiační terapie, imunoterapie nebo jakékoli modifikátory biologické odpovědi během 4 týdnů před ke studiu vstup;
• Předchozí léčba 17-AAG, 17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxygel-danamycinem (17-DMAG) nebo jiným známým inhibitorem Hsp90;
• Jakákoli souběžná chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny;
• Současná nebo plánovaná účast (ode dne vstupu do studie do 30 dnů po poslední dávce IPI-504) ve výzkumném protokolu, ve kterém může být podávána zkoumaná látka nebo terapie;
• Zahájení nebo ukončení souběžné medikace, která mění aktivitu CYP3A (viz Příloha C) během 2 týdnů před léčbou IPI-504. Pacienti, kteří užívají stabilní dávku léků, o nichž je známo, že mění aktivitu CYP3A po dobu > 2 týdnů, jsou způsobilí k zařazení;
• Přítomnost aktivní infekce nebo systémové použití antimikrobiálních látek během 72 hodin před léčbou IPI-504;

• Známé mozkové metastázy nebo primární mozkové nádory. Pacienti s ≤ 2 lézemi jsou způsobilí za předpokladu, že:

  • Léčí se chirurgicky nebo stereotaktickou radiochirurgií
  • Léze jsou menší než 3 cm a jsou stabilní po dobu 2 měsíců (pomocí CT/MRI)
  • Pacient neměl steroidy alespoň 1 týden před podáním dávky a:
  • Pacientovi je povoleno podstoupit ozáření celého mozku, pokud bylo provedeno ve spojení s chirurgickým zákrokem/stereotaktickou radioterapií a poslední dávka záření byla podána alespoň 2 měsíce před podáním IPI504.
• Významný komorbidní stav nebo onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího pacienta vystavilo nepřiměřenému riziku nebo narušilo studii (např. srdeční onemocnění, jako je akutní koronární syndrom nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců, nekontrolovaná hypertenze, cirhotické onemocnění jater, cerebrovaskulární příhoda nebo jiné podmínky);
• Anamnéza dřívějších malignit za posledních 5 let, jiné než nemelanomatózní rakoviny kůže, které byly kontrolovány, karcinom in situ děložního čípku, karcinom prostaty T1a nebo b náhodně zaznamenaný během transuretrální resekce prostaty (TURP) s hodnotami prostatického specifického antigenu v normálních mezích od TURP nebo povrchové rakoviny močového měchýře;
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící;
• Sinusová bradykardie (klidová srdeční frekvence < 50 tepů/min) sekundární k onemocnění vnitřního převodního systému; Pacienti se sinusovou bradykardií sekundární po farmakologické léčbě se mohou zapsat, pokud vysazení léčby povede k normalizaci klidové srdeční frekvence na normální limity;
• Screening QTc > 450 ms u mužů; QTc > 470 ms u žen nebo předchozí anamnéza prodloužení QTc při užívání jiných léků; nebo
• Aktivní nebo nedávná anamnéza (do 3 měsíců) keratitidy nebo keratokonjunktivitidy potvrzená oftalmologickým nebo optometrickým vyšetřením.