一项评估 IPI-504 在转移性黑色素瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性的研究

纳入标准：

• 组织学证实的、不可切除的、IV 期或复发性黑色素瘤，包括粘膜黑色素瘤（基于美国癌症联合委员会 [AJCC] 分期 [Balch, 2001]，参见附录 A）。
• 如果治疗在进入研究之前结束并且所有治疗相关的毒性已解决至 NCI CTCAE ≤ 1 级或患者的基线，则允许先前对黑色素瘤进行化学疗法和/或免疫疗法；
• 可测量疾病（基于 RECIST [Therasse, 2000]）定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 ≥ 20 毫米，使用常规技术或 ≥ 10 毫米，使用螺旋 CT扫描;
• 黑色素瘤可以在治疗前进行一次活检（所有患者），并在使用 IPI504 治疗期间进行第二次活检（第 2 期患者）；
• 筛选时（所有患者）和治疗期间（仅第 2 期患者）进行一次肿瘤活检的意愿；
• 参加研究时年满 18 岁的男性和女性；
• 女性患者必须没有生育能力（定义为绝经后 >1 年）或使用有效的避孕措施，例如使用口服避孕药和额外的屏障方法（因为研究药物可能会损害口服避孕药的有效性） 、双重屏障方法（带杀精子凝胶的隔膜或带避孕泡沫的避孕套）、Depo-Provera、伴侣输精管切除术或完全禁欲，从签署知情同意书到最后一剂 IPI-504 后 30 天。 从 IPI-504 开始到最后一剂 IPI-504 后 30 天，男性患者必须手术绝育或使用双重屏障避孕方法（带杀精剂的避孕套）；
• Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态为 0 至 2；
• 至少16周的预期寿命；
• 白细胞（WBC）计数≥3,000/mm3，绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,500/mm3，血小板计数≥100,000/mm3；凝血酶原时间或国际标准化比率在正常范围内（除非患者正在接受抗凝治疗），或 PTT 在正常范围内；
• 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN 和肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（通过 Cockroft-Gault 方法）；
• 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN [除非由于吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症），在这种情况下总胆红素应 ≤ 3.5 mg/dL]，AST 和 ALT ≤ 2.5 × ULN，肝碱性磷酸酶 ≤ 2.5 × ULN；
• LDH ≤ 1.5 × ULN；
• 先前接受过放射治疗的患者符合条件，前提是治疗本质上是姑息性的，而不是在肿瘤将被活检的区域，至少有一个在放射野外可测量的病灶，并且所有与放射相关的毒性都已解决到 NCI CTCAE 等级≤ 1 或患者的基线；
• 如果所有手术伤口都已愈合，则从先前的大手术中康复的患者符合资格；
• 在接受任何研究药物或开始研究程序之前从患者获得的书面知情同意书和 HIPAA 授权。

排除标准：

• 在进入研究前 2 周内接受过任何其他激酶抑制剂的研究药物或治疗，或在进入研究前 4 周内接受过任何其他抗肿瘤治疗，例如细胞抑制剂和/或细胞毒性药物、激素治疗、放射治疗、免疫治疗或任何生物反应调节剂学习入学；
• 先前使用 17-AAG、17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基凝胶-达那霉素 (17-DMAG) 或其他已知的 Hsp90 抑制剂进行治疗；
• 任何用于治疗癌症的同步化疗、放疗、免疫疗法、生物或激素疗法；
• 当前或计划参与（从研究开始之日到最后一剂 IPI-504 后 30 天）参与可能使用研究药物或疗法的研究方案；
• 在用 IPI-504 治疗前 2 周内开始或停止同时使用会改变 CYP3A 活性的药物（见附录 C）。 服用稳定剂量已知会改变 CYP3A 活性的药物超过 2 周的患者有资格入组；
• 在用 IPI-504 治疗前 72 小时内存在活动性感染或全身使用抗菌剂；

• 已知的脑转移或原发性脑肿瘤。 ≤ 2 个病灶的患者符合条件，前提是：

  • 接受手术或立体定向放射外科治疗
  • 病灶小于 3 cm 且已稳定 2 个月（通过 CT/MRI）
  • 患者在给药前已停用类固醇至少 1 周，并且：
  • 如果与手术/立体定向放疗联合进行并且最后一次放疗发生在 IPI504 给药前至少 2 个月，则允许患者进行全脑放疗。
• 研究者判断会使患者处于不当风险或干扰研究的重大合并症或疾病（例如，6 个月内心脏病如急性冠状动脉综合征或不稳定心绞痛、未控制的高血压、肝硬化、脑血管意外，或其他条件）；
• 过去 5 年内既往恶性肿瘤病史，非黑色素瘤皮肤癌已得到控制，宫颈原位癌，T1a 或 b 前列腺癌在经尿道前列腺电切术 (TURP) 中偶然发现，具有前列腺特异性抗原值自 TURP 或浅表性膀胱癌以来在正常范围内；
• 怀孕或哺乳期妇女；
• 继发于内在传导系统疾病的窦性心动过缓（静息心率 < 50 次/分钟）；如果停止治疗导致静息心率正常化至正常范围内，则继发于药物治疗的窦性心动过缓患者可以入组；
• 筛选 QTc > 450 毫秒的男性；女性 QTc > 470 毫秒，或既往服用其他药物时有 QTc 延长史；或者
• 角膜炎或角膜结膜炎的活动或近期（3 个月内）病史，经眼科或验光检查证实。