Un estudio que evalúa la seguridad y la actividad antitumoral de IPI-504 en pacientes con melanoma metastásico

Criterios de inclusión:

• Melanoma en estadio IV o recurrente confirmado histológicamente, no resecable, incluido el melanoma mucoso (basado en la estadificación del American Joint Committee on Cancer [AJCC] [Balch, 2001], consulte el Apéndice A).
• Se permite la terapia previa con quimioterapia y/o inmunoterapia para el melanoma siempre que la terapia haya terminado antes del ingreso al estudio y todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento se hayan resuelto a un grado NCI CTCAE ≤ 1 o al valor inicial del paciente;
• Enfermedad medible (basada en RECIST [Therasse, 2000]) definida como al menos una lesión que puede medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con TC helicoidal escanear;
• Tienen melanoma del que se puede hacer una biopsia una vez antes del tratamiento (todos los pacientes) y una segunda vez durante el tratamiento con IPI504 (pacientes en etapa 2);
• Disposición para la biopsia del tumor en la selección (todos los pacientes) y una vez durante el tratamiento (solo pacientes en etapa 2);
• Hombres y mujeres de al menos 18 años de edad al momento de ingresar al estudio;
• Las pacientes femeninas deben estar en edad fértil (definida como posmenopáusica > 1 año) o usar un método anticonceptivo eficaz, por ejemplo, usar anticonceptivos orales con un método de barrera adicional (ya que el fármaco del estudio puede afectar la eficacia de los anticonceptivos orales) , métodos de doble barrera (diafragma con gel espermicida o preservativo con espuma anticonceptiva), Depo-Provera, vasectomía de la pareja o abstinencia total, desde que se firma el consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis de IPI-504. Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o usar un método anticonceptivo de doble barrera (preservativo con espermicida) desde el momento del inicio de IPI-504 hasta 30 días después de la última dosis de IPI-504;
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 2;
• Esperanza de vida de al menos 16 semanas;
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3.000/mm3, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3, recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3; Tiempo de protrombina o índice normalizado internacional dentro del rango normal (a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante), o PTT dentro del rango normal;
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (por método de Cockroft-Gault);
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN [a menos que se deba al síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada) en cuyo caso la bilirrubina total debe ser ≤ 3,5 mg/dl], AST y ALT ≤ 2,5 × LSN, fosfatasa alcalina hepática ≤ 2,5 × LSN;
• LDH ≤ 1,5 × LSN;
• Los pacientes que hayan recibido radioterapia previa son elegibles siempre que la terapia haya sido de naturaleza paliativa, no en el área donde se realizará la biopsia del tumor, al menos una lesión medible fuera del campo de radiación, y todas las toxicidades relacionadas con la radiación se hayan resuelto al grado NCI CTCAE. ≤ 1 o línea de base del paciente;
• Los pacientes que se hayan recuperado de una cirugía mayor previa son elegibles si todas las heridas quirúrgicas han cicatrizado;
• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA obtenida del paciente antes de recibir cualquier medicamento del estudio o comenzar los procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Recibió un agente en investigación o terapia con cualquier otro inhibidor de la quinasa dentro de las 2 semanas previas al ingreso al estudio o cualquier otra terapia antitumoral, como medicamentos citostáticos y/o citotóxicos, terapia hormonal, radioterapia, inmunoterapia o cualquier modificador de la respuesta biológica dentro de las 4 semanas previas para estudiar ingreso;
• Tratamiento previo con 17-AAG, 17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxigel-danamicina (17-DMAG), u otro inhibidor conocido de Hsp90;
• Cualquier quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer;
• Participación actual o planificada (desde el día de ingreso al estudio hasta 30 días después de la última dosis de IPI-504) en un protocolo de investigación en el que se puede administrar un agente o terapia en investigación;
• Inicio o suspensión de medicación concurrente que altera la actividad de CYP3A (ver Apéndice C) dentro de las 2 semanas previas al tratamiento con IPI-504. Los pacientes que toman una dosis estable de medicamentos que se sabe que alteran la actividad de CYP3A durante > 2 semanas son elegibles para inscribirse;
• Presencia de infección activa o uso sistémico de antimicrobianos dentro de las 72 horas previas al tratamiento con IPI-504;

• Metástasis cerebrales conocidas o tumores cerebrales primarios. Los pacientes con ≤ 2 lesiones son elegibles siempre que:

  • Tratado con cirugía o radiocirugía estereotáctica
  • Las lesiones miden < 3 cm y se han mantenido estables durante 2 meses (por CT/MRI)
  • El paciente ha estado sin esteroides durante al menos 1 semana antes de la dosificación y:
  • Se permite que el paciente haya recibido radiación en todo el cerebro si se realizó junto con cirugía/radioterapia estereotáctica y la última dosis de radiación se produjo al menos 2 meses antes de la dosificación con IPI504.
• Comorbilidad significativa o enfermedad que, a juicio del investigador, pondría al paciente en un riesgo indebido o interferiría con el estudio (por ejemplo, enfermedad cardíaca como síndrome coronario agudo o angina inestable dentro de los 6 meses, hipertensión no controlada, enfermedad hepática cirrótica, accidente cerebrovascular , u otras condiciones);
• Antecedentes de neoplasias malignas previas en los últimos 5 años que no sean cánceres de piel no melanomatosos que hayan sido controlados, carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de próstata T1a o b detectado incidentalmente durante una resección transuretral de próstata (RTUP) con valores de antígeno prostático específico dentro de los límites normales desde la RTUP, o cáncer de vejiga superficial;
• Mujeres embarazadas o lactantes;
• Bradicardia sinusal (frecuencia cardíaca en reposo < 50 latidos/min) secundaria a enfermedad intrínseca del sistema de conducción; Los pacientes con bradicardia sinusal secundaria al tratamiento farmacológico pueden inscribirse si la suspensión del tratamiento resulta en la normalización de la frecuencia cardíaca en reposo dentro de los límites normales;
• Detección de QTc > 450 mseg en hombres; QTc > 470 mseg en mujeres, o historia previa de prolongación de QTc mientras tomaba otros medicamentos; o
• Antecedentes activos o recientes (dentro de los 3 meses) de queratitis o queratoconjuntivitis, confirmados por examen oftalmológico u optométrico.