Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad de GS-9450 en adultos con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

Criterios de inclusión:

• 18-75 años de edad
• ALT > 60 U/L
• hígado graso en la ecografía de detección
• y EHNA confirmada por biopsia
• recuento de plaquetas >/= 75.000/mm3 y función hematológica adecuada (recuento absoluto de neutrófilos >/= 1.500/mm3, hemoglobina >/= 11,0 g/dL)
• aclaramiento de creatinina calculado >/= 70 ml/min
• Se permite la diabetes no insulinodependiente durante < 10 años si se controla de manera estable durante al menos 6 meses antes de la selección.
• peso estable (sin pérdida de peso > 4%) durante 8 semanas antes de la selección y debe mantener una dieta constante, ingesta de alimentos y ejercicio físico durante el estudio
• debe haber estado en terapia estable durante al menos 3 meses antes de la selección si recibe inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima (HMG-CoA) reductasa, niacina, fibratos, vitamina E o bloqueadores de los receptores de angiotensina
• debe haber estado en un régimen de tratamiento estable durante al menos 3 meses antes de la selección si recibe otros medicamentos posiblemente asociados con eventos adversos hepáticos (por ejemplo, isoniazida, itraconazol, ketoconazol, rifabutina, rifampicina y otros agentes con potencial hepatotóxico significativo)

Criterio de exclusión:

• Diabetes mellitus insulinodependiente, tratamiento con sulfonilureas (puede permitirse a la espera de los resultados de un estudio de interacción farmacológica), sujetos que reciben glitazonas en la selección o dentro de los 6 meses posteriores a la selección, presencia de neuropatía diabética periférica o gastroparesia
• Una disminución de > 4 % en el peso dentro de las 8 semanas posteriores a la selección
• cirrosis o enfermedad hepática descompensada (definida como bilirrubina conjugada > 1,5 x el límite superior del rango normal (ULN), tiempo de protrombina > 1,5 x ULN, albúmina sérica < 3,0 g/dl o antecedentes de descompensación hepática clínica
• presencia de otra forma de enfermedad hepática distinta de NASH
• antecedentes de ingesta excesiva de alcohol, con un promedio de > 3 tragos/día en los 2 años anteriores; o consumo actual de alcohol con un promedio de > 2 tragos/día para mujeres y > 3 tragos por día para hombres; antecedentes o borracheras actuales
• evidencia serológica de coinfección con el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o el VIH
• evidencia de carcinoma hepatocelular (es decir, α-fetoproteína > 50 ng/mL)
• antecedentes de ingesta de fármacos posiblemente asociados con esteatosis hepática en el último año
• antecedentes de nutrición parenteral total en los últimos 6 meses
• antecedentes de gastroplastia, cirugía de derivación yeyunoileal o yeyunocolónica
• antecedentes de ingesta de fármacos en los últimos 3 meses que pueden mejorar la EHNA y la fibrosis asociada
• enfermedad gastrointestinal significativa que interferiría con la absorción de medicamentos orales; Enfermedad inflamatoria intestinal
• cirugía mayor en el último año
• anomalías clínicamente significativas en el ECG u otros hallazgos del ECG que el investigador considere un riesgo para la seguridad
• enfermedades sistémicas significativas o importantes distintas de la enfermedad hepática que, en opinión del investigador, impedirían el tratamiento y el seguimiento adecuado
• neoplasia maligna anterior o actual que involucre cualquier sistema de órganos y cáncer de piel (se permite el carcinoma de células basales previamente extirpado)
• infección aguda en curso, o síntomas de infección
• mujeres embarazadas o lactantes
• Abuso agudo de sustancias en el último año.
• antecedentes de ingestión de fármacos anti-TNFα o inmunomoduladores en los últimos 3 meses