Étude de l'effet de la stimulation cérébrale sur les troubles de la mémoire dans la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence dont la prévalence estimée s'élève à plus de 5 millions aux États-Unis. Les patients atteints de MA présentent une altération progressive de la mémoire épisodique et des signes instrumentaux, notamment l'aphasie, l'apraxie et l'agnosie, ainsi qu'un déclin cognitif général, la mort survenant 6 à 9 ans après le diagnostic. Jusqu'à présent, aucun traitement n'avait montré une efficacité constante pour arrêter ou ralentir la maladie. Récemment, il a été montré que les capacités de mémoire ont été améliorées par la stimulation cérébrale profonde chronique bilatérale (DBS) du fornix dans l'hypothalamus, chez un patient initialement traité pour une obésité maligne (Hamani C, Ann Neurol, 2008). Ce rapport a montré que les circuits neuro-anatomiques impliqués dans les processus de mémoire sont accessibles et peuvent être modulés. Cette modulation peut avoir des implications thérapeutiques chez les patients atteints de MA avec un déclin de la mémoire.

Les principaux objectifs de cette étude pilote prospective, non contrôlée, sont d'évaluer la faisabilité et l'innocuité de la DBS chez les patients atteints de MA présentant des troubles cognitifs et mnésiques légers, et d'évaluer l'efficacité de la DBS pour ralentir ou stabiliser ce déclin. Les objectifs secondaires sont de déterminer quels aspects cognitifs et mnésiques sont améliorés, et la durée de l'efficacité de la DBS sur les symptômes de la MA.

Les critères d'inclusion sont : les patients atteints de DA (DSM IV) diagnostiqués depuis moins de deux ans, âgés entre 50 et 65 ans, avec un léger déclin cognitif (MMSE entre 20 et 24), et une altération spécifique de la mémoire épisodique (utilisation du rappel sélectif libre et indicé test : FCSRT ), capable de donner et de signer un consentement éclairé. Les patients présentant une pathologie associée à l'axe I du DSM, une contre-indication à la chirurgie ou à l'IRM, ou des anomalies IRM préopératoires ne seront pas inclus. Cinq patients seront inclus sur une période de 2 ans.

Les critères d'évaluation de la faisabilité seront la proportion de patients subissant la procédure, la stimulation chronique et le processus d'évaluation sans événement indésirable (EI). L'efficacité sera évaluée à l'aide de nombreux tests cognitifs et de mémoire, notamment les échelles WAIS, MMSE, ADAS, les tests TMT-A et TMT-B, l'évaluation du langage, le FCSRT et la figure de Rey. CGI et IADL évalueront l'amélioration globale. Les modifications de la neuro-imagerie après stimulation seront évaluées par IRM morphologique (volume hippocampique) et imagerie fonctionnelle (TEP). Les modifications des échelles de comportement et d'humeur et les modifications des fonctions hypothalamiques (évaluation clinique, biologique et hormonale) permettront d'évaluer la sécurité et la tolérance.

Paradigme expérimental : Un bilan clinique, neuro-psychologique, biologique et d'imagerie sera réalisé 3 et 1 mois avant et 3, 6, 12 et 24 mois après l'intervention. Des électrodes bilatérales (Medtronic 3389) seront implantées, sous anesthésie locale, par stéréotaxie guidée par IRM, dans la partie hypothalamique du fornix, avant son entrée dans le corps mamillaire (bien défini sur les séquences pondérées en T2). La stimulation peropératoire sera utilisée pour rechercher des effets indésirables ou des effets aigus. Les électrodes seront connectées au générateur (Kinetra, Medtronic) sous anesthésie générale. Une stimulation chronique à haute fréquence sera délivrée immédiatement après la chirurgie.

Résultats attendus et perspectives : Spontanément, les scores neuropsychologiques diminuent progressivement avec le temps chez les patients AD (diminution de 3-4 points au MMSE et augmentation de 6 points à l'ADAS par an). On s'attend à ralentir, voire à stabiliser ces scores après 6, 12 et 24 mois de stimulation.

En cas d'efficacité, le DBS pourrait offrir aux patients atteints de MA la possibilité de ralentir/stabiliser leurs symptômes, ce qu'aucun autre traitement ne peut offrir actuellement, et d'augmenter leur qualité de vie.