Une étude contrôlée par paroxétine et placebo de 50 mg/jour et 100 mg/jour d'EB-1010 chez des patients ambulatoires atteints d'un trouble dépressif majeur qui ont répondu de manière inadéquate aux inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et aux inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être en mesure de donner leur consentement éclairé (comme l'exige l'IRB/IEC) avant le début de toute procédure requise par le protocole.
• Les patients doivent être en mesure de comprendre la nature de l'étude, d'accepter de se conformer aux schémas posologiques prescrits, de se présenter aux visites régulières au cabinet et de communiquer au personnel de l'étude les événements indésirables et l'utilisation concomitante de médicaments.
• Patients avec un diagnostic d'épisode dépressif majeur tel que défini par les critères du DSM-IV-TR, basés sur le SCID-CT29 ; leur épisode dépressif majeur doit être jugé « valide » à l'aide de l'entretien des critères SAFER24 administré par des évaluateurs indépendants à distance.
• Les patients qui ont signalé des antécédents pour l'épisode dépressif actuel d'une réponse inadéquate à 1 et pas plus d'un traitement ISRS ou SNRI adéquat. Une réponse inadéquate est définie comme une réduction inférieure à 50 % de la gravité des symptômes dépressifs, telle qu'évaluée par le MGH ATRQ administré par des évaluateurs distants et indépendants. Un essai adéquat est défini comme un traitement antidépresseur d'une durée d'au moins 8 semaines au moins à la dose minimale spécifiée dans le MGH ATRQ.
• Les patients doivent avoir une échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton à 17 points (HAM-D-17) (dont le score est dérivé du score HAM-D-28)20 ≥ 18 pendant la phase de sélection pour être éligibles à l'inclusion. Le HAM-D-28 sera administré par les cliniciens de l'étude lors des visites de sélection et de référence, et par des évaluateurs indépendants à distance pendant la phase de sélection au moment de l'entretien SAFER.
• Les patients doivent avoir un indice de masse corporelle (IMC) d'environ 18-40.
• Les patients doivent pouvoir être évalués de manière fiable sur les échelles psychiatriques requises par le protocole sur la base du jugement de l'investigateur.
• Les patients doivent être capables de comprendre et de lire l'anglais.
• Les non-répondeurs au placebo sont définis comme les patients qui n'ont pas réussi à obtenir une diminution d'au moins 50 % de leur score MADRS à la visite 8 (semaine 6), ET qui ont un score MADRS = ou > 16 à la visite 8 (semaine 6)
• Hommes et femmes, de 18 à 65 ans inclus.
• Répondre aux critères du DSM-IV-TR (par entretien clinique structuré pour le DSM-IV-TR - SCID-CT) pour le TDM, à jour.
• Traité avec l'un des ISRS ou IRSN autorisés à des doses adéquates (définies comme 20 mg/jour ou plus de citalopram ; 10 mg/jour ou plus d'escitalopram, 50 mg/jour ou plus de sertraline ; 125 mg/jour ou plus de venlafaxine ; 60 mg/jour ou plus de duloxétine) pendant l'épisode en cours pendant au moins 8 semaines, avec la même dose adéquate au cours des 4 dernières semaines.
• Entre les visites de dépistage et de référence, les patients doivent être documentés pour avoir moins de 25 % de réduction du score QIDS-SR.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et jusqu'à 4 semaines après la dernière dose du produit expérimental de manière à minimiser le risque de grossesse. Les méthodes adéquates sont définies comme celles qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement, telles que les implants, la contraception hormonale injectable ou patch, les contraceptifs oraux, un DIU, la contraception à double barrière, la contraception sexuelle. abstinence. La forme de contraception sera documentée lors du dépistage et de la ligne de base.

WOCBP inclut toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée (définie comme une aménorrhée ³ 12 mois consécutifs) ; ou les femmes sous traitement hormonal substitutif [THS] avec un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 35 mUI/mL). Même les femmes qui utilisent des contraceptifs oraux, d'autres contraceptifs hormonaux (produits vaginaux, patchs cutanés ou produits implantés ou injectables) ou des produits mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir la grossesse, ou pratiquent l'abstinence ou lorsque leur partenaire est stérile (par exemple, vasectomie) doit être considérée comme en âge de procréer. WOCBP doit avoir un test de grossesse urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 72 heures avant le début du produit expérimental.

Critère d'exclusion:

• WOCBP qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode acceptable pour éviter une grossesse pendant toute la période d'étude [et jusqu'à 4 semaines après la dernière dose du produit expérimental.
• WOCBP utilisant une méthode contraceptive interdite qui ne répond pas aux normes médicales établies et acceptables.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Femmes avec un test de grossesse positif lors de l'inscription ou avant l'administration du produit expérimental.
• Hommes fertiles sexuellement actifs n'utilisant pas de contraception efficace si leurs partenaires sont WOCBP.
• Les patients qui ne signalent aucune réponse inadéquate antérieure (diminution égale ou supérieure à 50 % de la gravité des symptômes dépressifs) ou qui signalent une réponse inadéquate (diminution inférieure à 50 % de la gravité des symptômes dépressifs) à plus d'un essai préalable adéquat de traitements antidépresseurs au cours de la épisode dépressif en cours (incluant le traitement en monothérapie et les combinaisons thérapeutiques distinctes) à une dose thérapeutique (telle que définie par l'ATRQ MGH)22-23 et pendant une durée adéquate (minimum 6 semaines pour toute monothérapie).
• Les patients qui déclarent un traitement avec des médicaments adjuvants (buspirone, antipsychotiques atypiques, lithium) à leur traitement antidépresseur pendant au moins 4 semaines au cours de l'épisode dépressif en cours.
• Patients ayant un besoin actuel d'engagement involontaire ou qui ont été hospitalisés dans les 4 semaines suivant la visite de dépistage pour l'épisode dépressif majeur actuel.
• Sujets atteints d'autres troubles de l'axe I du DSM-IV-TR autres que le trouble d'anxiété généralisée (GAD : 300.02), Trouble d'anxiété sociale (300.23) ou Phobie spécifique (300.29). Les sujets atteints de TAG comorbide, de trouble d'anxiété sociale ou de phobie spécifique ne sont pas éligibles si l'état comorbide est cliniquement instable, nécessite un traitement ou a été le principal objectif du traitement au cours de la période de 6 mois précédant le dépistage. Plus précisément, les patients qui ont un diagnostic actuel de l'Axe I
• Patients souffrant d'hallucinations, de délires ou de toute symptomatologie psychotique au cours de l'épisode dépressif actuel ou de tout épisode dépressif antérieur.
• Patients qui ont satisfait aux critères du DSM-IV-TR pour tout trouble significatif lié à l'utilisation de substances au cours des six derniers mois, sur la base du SCID-CT.
• Patients recevant une psychothérapie et/ou une thérapie somatique d'apparition récente (luminothérapie, stimulation magnétique transcrânienne) dans les 6 semaines suivant le dépistage, ou à tout moment pendant la participation à l'essai.
• Patients qui, de l'avis de l'investigateur, sont activement suicidaires et présentent un risque important de suicide.
• Patients ayant participé à un essai clinique avec un médicament ou un dispositif expérimental au cours du mois précédent.
• Les patients qui effectuent régulièrement un travail posté et dont le cycle veille-sommeil est fréquemment modifié en raison de leur travail.
• Patients ayant reçu des électrochocs au cours des 20 dernières années ou une stimulation du nerf vague/cérébral profond au cours de leur vie.
• Maladie médicale instable, y compris maladie cardiovasculaire, hépatique, rénale, respiratoire, endocrinienne, neurologique ou hématologique.
• Sujets présentant des signes ou des antécédents de troubles neurologiques importants, y compris un traumatisme crânien avec perte de conscience, des antécédents d'accident vasculaire cérébral, la maladie de Parkinson, un trouble épileptique, des conditions qui abaissent le seuil convulsif, des convulsions de toute étiologie (y compris le sevrage de substance ou de médicament), qui prennent des médicaments pour contrôler les convulsions, ou qui ont un risque accru de convulsions comme en témoignent les antécédents d'EEG avec activité épileptiforme (à l'exception des convulsions fébriles juvéniles).
• Sujets connus pour avoir le SIDA ou être séropositifs.
• Patients ayant des antécédents importants d'allergie médicamenteuse ou alimentaire ou d'hypersensibilité. Plus précisément, les patients qui signalent des antécédents d'asthme d'origine médicamenteuse et/ou alimentaire, de gonflement du visage, de gonflement de la langue, d'œdème de Quincke, d'urticaire, de stridor, d'urticaire, de gonflement de l'épiglotte, d'éruptions cutanées récurrentes, de nécrolyse épidermique toxique ou de syndrome de Stevens-Johnson .
• Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, représentent un risque important de se suicider au cours de l'essai sur la base des antécédents ou de l'évaluation de l'état mental actuel. Patients présentant une hostilité importante et des antécédents d'actes agressifs qui, de l'avis de l'investigateur, représentent un risque important de commettre des actes violents au cours de l'essai sur la base des antécédents ou de l'évaluation de l'état mental actuel.
• Les patients qui ont des antécédents ou des preuves d'une condition médicale qui les exposeraient à un risque indu d'un événement indésirable important ou interféreraient avec les évaluations de l'innocuité ou de l'efficacité au cours de l'essai.
• Patients présentant une pathologie thyroïdienne (sauf si l'état a été stabilisé avec des médicaments pendant au moins les trois derniers mois).
• Patients ayant des antécédents de syndrome sérotoninergique au cours de leur vie.
• Patients ayant des antécédents importants de trouble convulsif.
• Patients ayant reçu un vaccin au cours des trois derniers mois.
• Patients atteints d'une maladie virale ou systémique récente (dans les deux semaines).
• Patients présentant des éruptions cutanées actuelles.
• Les patients qui ont récemment (dans les deux semaines) commencé des médicaments.
• Les patients qui ont un test de dépistage de drogue dans l'urine positif qui ne peut être expliqué par les médicaments prescrits.
• Patients avec AST et/ou ALT> 2x LSN lors de la visite de dépistage.
• Patients présentant des concentrations anormales de thyréostimuline (TSH) ou des tests d'hépatite positifs.
• Patients présentant des anomalies de laboratoire cliniquement significatives (hématologie, chimie, analyse d'urine) ou avec des valeurs de sécurité potentiellement préoccupantes sur le plan clinique (voir tableau 3).
• Pression artérielle diastolique> 105 mmHg au dépistage ou à la ligne de base.
• Tout signe ou symptôme qui, de l'avis de l'investigateur, est médicalement significatif, en ce sens qu'il aurait un impact sur la sécurité du patient.
• Patients avec une valeur QTc de 460 ms ou plus.
• Patients connus pour être allergiques ou hypersensibles à la paroxétine et à l'EB-1010.
• Patients précédemment traités et ne répondant pas à la paroxétine
• Traitement par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (par exemple, Nardil, phénelzine, Parnate, tranylcypromine, Marplan, isocarboxazide) dans les 2 semaines précédant l'inscription.
• Les patients qui auraient probablement besoin de médicaments concomitants interdits et/ou d'autres traitements de la dépression pendant l'essai.
• Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement.
• Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse).
• Patients qui présentent une diminution de 25 % ou plus des symptômes dépressifs, comme en témoigne le score total QIDS-SR19 de la visite de sélection à la visite de référence.
• Les patients qui prévoient d'avoir des chirurgies électives au cours de l'étude.
• Patients ayant des antécédents d'hypomanie ou de dysphorie induite par les antidépresseurs.
• Les patients qui démontrent une observance inférieure à 80 % (mesurée par le nombre de comprimés) de leur médicament antidépresseur pendant la phase de dépistage.