Um estudo controlado por paroxetina e placebo de 50 mg/dia e 100 mg/dia de EB-1010 entre pacientes ambulatoriais com transtorno depressivo maior que responderam inadequadamente a inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs) e inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs) anteriores

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ser capazes de dar consentimento informado (conforme exigido pelo IRB/IEC), antes do início de qualquer procedimento exigido pelo protocolo.
• Os pacientes devem ser capazes de entender a natureza do estudo, concordar em cumprir os regimes de dosagem prescritos, relatar visitas regulares ao consultório e comunicar ao pessoal do estudo sobre eventos adversos e uso concomitante de medicamentos.
• Pacientes com diagnóstico de episódio depressivo maior conforme definido pelos critérios do DSM-IV-TR, com base no SCID-CT29; seu episódio depressivo maior deve ser considerado "válido" usando a entrevista de critérios SAFER24 administrada por avaliadores remotos e independentes.
• Pacientes que relataram uma história para o episódio depressivo atual de uma resposta inadequada a 1 e não mais do que 1 tratamento adequado com ISRS ou SNRI. Uma resposta inadequada é definida como menos de 50% de redução na gravidade dos sintomas depressivos, conforme avaliado pelo MGH ATRQ administrado por avaliadores remotos e independentes. Um estudo adequado é definido como um tratamento antidepressivo por pelo menos 8 semanas de duração, pelo menos na dose mínima especificada no MGH ATRQ.
• Os pacientes devem ter uma escala de classificação de Hamilton para depressão de 17 itens (HAM-D-17) (cuja pontuação é derivada do HAM-D-28)20 pontuação ≥ 18 durante a fase de triagem para se qualificar para inclusão. O HAM-D-28 será administrado pelos médicos do estudo na triagem e nas visitas iniciais, e por avaliadores remotos e independentes durante a fase de triagem no momento da entrevista SAFER.
• Os pacientes devem ter um Índice de Massa Corporal (IMC) de aproximadamente 18-40.
• Os pacientes devem poder ser classificados de forma confiável nas escalas psiquiátricas exigidas pelo protocolo com base no julgamento do investigador.
• Os pacientes devem ser capazes de entender e ler inglês.
• Os não respondedores ao placebo são definidos como aqueles pacientes que não conseguiram atingir uma redução de pelo menos 50% em sua pontuação MADRS na visita 8 (Semana 6), E têm uma pontuação MADRS = ou > 16 na visita 8 (Semana 6)
• Homens e mulheres, de 18 a 65 anos inclusive.
• Atende aos critérios do DSM-IV-TR (por entrevista clínica estruturada para DSM-IV-TR - SCID-CT) para MDD, atual.
• Tratados com um dos ISRSs ou SNRIs permitidos em doses adequadas (definido como 20 mg/dia ou mais de citalopram; 10 mg/dia ou mais de escitalopram, 50 mg/dia ou mais de sertralina; 125 mg/dia ou mais de venlafaxina; 60 mg/dia ou mais de duloxetina) durante o episódio atual por pelo menos 8 semanas, com a mesma dose adequada nas últimas 4 semanas.
• Entre a triagem e as visitas iniciais, os pacientes devem ser documentados para ter menos de 25% de redução na pontuação do QIDS-SR.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante todo o estudo e por até 4 semanas após a última dose do produto sob investigação, de forma que o risco de gravidez seja minimizado. Métodos adequados são definidos como aqueles que resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta, como implantes, contracepção hormonal injetável ou adesiva, contraceptivos orais, DIU, contracepção de dupla barreira, métodos sexuais abstinência. A forma de controle de natalidade será documentada na triagem e na linha de base.

WOCBP inclui qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa (definida como amenorreia ³ 12 meses consecutivos); ou mulheres em terapia de reposição hormonal [TRH] com nível documentado de hormônio folículo estimulante [FSH] > 35 mIU/mL). Mesmo as mulheres que usam contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais, adesivos de pele ou produtos implantados ou injetáveis) ou produtos mecânicos, como um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez, ou estão praticando abstinência ou quando seu parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia) deve ser considerado como tendo potencial para engravidar. WOCBP deve ter um teste de gravidez de urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes do início do produto sob investigação.

Critério de exclusão:

• WOCBP que não desejam ou não podem usar um método aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo [e por até 4 semanas após a última dose do produto experimental.
• WOCBP usando um método contraceptivo proibido que não atende aos padrões médicos estabelecidos e aceitáveis.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Mulheres com teste de gravidez positivo na inscrição ou antes da administração do produto experimental.
• Homens férteis sexualmente ativos que não usam controle de natalidade eficaz se suas parceiras são WOCBP.
• Pacientes que não relatam nenhuma resposta inadequada prévia (diminuição igual ou superior a 50% na gravidade dos sintomas depressivos) ou relatam uma resposta inadequada (diminuição inferior a 50% na gravidade dos sintomas depressivos) a mais de 1 ensaio adequado anterior de tratamentos antidepressivos durante o episódio depressivo atual (incluindo tratamento em monoterapia e esquemas de combinação distintos) em uma dose terapêutica (conforme definido pelo MGH ATRQ)22-23 e por uma duração adequada (mínimo de 6 semanas para qualquer monoterapia).
• Pacientes que relatam tratamento com medicação adjuvante (buspirona, antipsicóticos atípicos, lítio) à terapia antidepressiva por no mínimo 4 semanas durante o episódio depressivo atual.
• Pacientes com necessidade atual de internação involuntária ou que foram hospitalizados dentro de 4 semanas da visita de triagem para o episódio depressivo maior atual.
• Indivíduos com outros transtornos do Eixo I do DSM-IV-TR, exceto Transtorno de Ansiedade Generalizada (GAD: 300.02), Transtorno de Ansiedade Social (300.23) ou Fobia Específica (300.29). Indivíduos com TAG comórbido, Transtorno de Ansiedade Social ou Fobia Específica são inelegíveis se a condição comórbida for clinicamente instável, exigir tratamento ou tiver sido o foco principal do tratamento no período de 6 meses antes da triagem. Mais especificamente, pacientes com diagnóstico atual de Eixo I
• Pacientes com alucinações, delírios ou qualquer sintomatologia psicótica no episódio depressivo atual ou anterior.
• Pacientes que preencheram os critérios do DSM-IV-TR para qualquer transtorno significativo por uso de substâncias nos últimos seis meses, com base no SCID-CT.
• Pacientes recebendo psicoterapia de início recente e/ou terapia somática (terapia com luz, estimulação magnética transcraniana) dentro de 6 semanas após a triagem ou a qualquer momento durante a participação no estudo.
• Pacientes que, na opinião do investigador, são ativamente suicidas e correm risco significativo de suicídio.
• Pacientes que participaram de qualquer ensaio clínico com um medicamento ou dispositivo experimental no último mês.
• Pacientes que rotineiramente realizam trabalho por turnos e cujo ciclo sono-vigília é frequentemente alterado por causa de seu trabalho.
• Pacientes que receberam ECT nos últimos 20 anos ou Estimulação do Nervo Vagal/Deep Brain durante sua vida.
• Doença médica instável, incluindo doenças cardiovasculares, hepáticas, renais, respiratórias, endócrinas, neurológicas ou hematológicas.
• Indivíduos com evidência ou histórico de distúrbio neurológico significativo, incluindo traumatismo craniano com perda de consciência, histórico de acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, distúrbio epilético, condições que diminuem o limiar convulsivo, convulsões de qualquer etiologia (incluindo abstinência de substâncias ou drogas), que estão tomando medicamentos para controlar convulsões ou que tenham risco aumentado de convulsões, conforme evidenciado pela história de EEG com atividade epileptiforme (com exceção de convulsões febris juvenis).
• Indivíduos que sabidamente têm AIDS ou são HIV positivos.
• Pacientes com histórico significativo de alergia ou hipersensibilidade a medicamentos ou alimentos. Especificamente, pacientes que relatam história de asma induzida por medicamentos e/ou alimentos, edema facial, inchaço da língua, angioedema, urticária, estridor, urticária, edema da epiglote, erupções cutâneas recorrentes, necrólise epidérmica tóxica ou síndrome de Stevens-Johnson .
• Pacientes que, na opinião do Investigador, representam um risco significativo de cometer suicídio durante o estudo com base na história ou avaliação do estado mental atual. Pacientes com hostilidade significativa e história de atos agressivos que, na opinião do Investigador, representam um risco significativo de cometer atos violentos durante o julgamento com base na história ou avaliação do estado mental atual.
• Pacientes com histórico ou evidência de uma condição médica que os exponha a um risco indevido de um evento adverso significativo ou que interfira nas avaliações de segurança ou eficácia durante o curso do estudo.
• Pacientes com patologia da tireoide (a menos que a condição tenha sido estabilizada com medicamentos por pelo menos três meses).
• Pacientes com história de síndrome da serotonina ao longo da vida.
• Pacientes com história significativa de transtorno convulsivo.
• Pacientes que receberam vacinação nos últimos três meses.
• Pacientes com doença viral ou sistêmica recente (dentro de duas semanas).
• Pacientes com erupções cutâneas atuais.
• Pacientes que iniciaram recentemente (dentro de duas semanas) qualquer medicação.
• Pacientes com triagem positiva de drogas na urina que não pode ser explicada pelos medicamentos prescritos.
• Pacientes com AST e/ou ALT > 2x LSN na consulta de triagem.
• Pacientes com concentrações anormais de hormônio estimulante da tireoide (TSH) ou testes de hepatite positivos.
• Pacientes com anormalidades laboratoriais clinicamente significativas (hematologia, química, urinálise) ou com valores de segurança de preocupação clínica potencial (consulte a Tabela 3).
• Pressão arterial diastólica > 105 mmHg na tela ou linha de base.
• Quaisquer sinais ou sintomas que sejam, no julgamento do Investigador, clinicamente significativos, pois afetariam a segurança do paciente.
• Pacientes com um valor de QTc de 460 ms ou mais.
• Pacientes sabidamente alérgicos ou hipersensíveis à paroxetina e EB-1010.
• Pacientes previamente tratados com e que não responderam à paroxetina
• Tratamento com inibidores da monoamina oxidase (por exemplo, Nardil, fenelzina, Parnate, tranilcipromina, Marplan, isocarboxazida) nas 2 semanas anteriores à inscrição.
• Pacientes que provavelmente precisariam de medicamentos concomitantes proibidos e/ou outro tratamento para depressão durante o estudo.
• Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente.
• Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa).
• Pacientes que demonstram uma redução de 25% ou mais nos sintomas depressivos, conforme refletido pela pontuação total do QIDS-SR19 desde a visita de triagem até a visita inicial.
• Pacientes que planejam fazer cirurgias eletivas durante o estudo.
• Pacientes com história de hipomania ou disforia induzida por antidepressivos.
• Pacientes que demonstram adesão inferior a 80% (conforme medido pela contagem de comprimidos) de sua medicação antidepressiva durante a Fase de Triagem.