Paroxetin- és placebokontrollos vizsgálat az EB-1010 50 mg/nap és 100 mg/nap dózisával olyan súlyos depressziós zavarban szenvedő járóbetegek körében, akik nem reagáltak megfelelően a korábbi szelektív szerotonin-visszavétel-gátlókra (SSRI) és szerotonin-norepinefrin-inhibitorokra

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek képesnek kell lenniük tájékozott beleegyező nyilatkozatot adni (az IRB/IEC előírásai szerint) a protokoll által előírt eljárások megkezdése előtt.
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék a vizsgálat természetét, beleegyezzenek az előírt adagolási rend betartásába, be kell jelenteniük a rendszeres ütemezett rendelői látogatásokat, és közölniük kell a vizsgálati személyzettel a nemkívánatos eseményekről és az egyidejű gyógyszerhasználatról.
• Betegek, akiknél major depressziós epizódot diagnosztizáltak a DSM-IV-TR kritériumok szerint, a SCID-CT29 alapján; súlyos depressziós epizódjukat „érvényesnek” kell tekinteni a BIZTONSÁGOSabb interjú24 alapján, amelyet távoli, független értékelők adnak le.
• Azok a betegek, akiknél a jelenlegi depressziós epizódról számoltak be, és 1 és legfeljebb 1 megfelelő SSRI- vagy SNRI-kezelésre nem reagáltak megfelelően. A nem megfelelő válasz a depressziós tünetek súlyosságának 50%-nál kisebb csökkenése, a távoli, független értékelők által beadott MGH ATRQ alapján. Megfelelő vizsgálatnak minősül legalább 8 hétig tartó antidepresszáns kezelés, legalább az MGH ATRQ-ban meghatározott minimális dózis mellett.
• A betegeknek rendelkezniük kell egy 17 tételes Hamilton Rating Scale for Depression Skálával (HAM-D-17) (amelynek pontszáma a HAM-D-28-ból származik), 20 pont ≥ 18 a szűrési szakaszban ahhoz, hogy jogosultak legyenek a felvételre. A HAM-D-28-at a vizsgálati klinikusok adják be a szűrés és a kiindulási vizitek alkalmával, valamint távoli, független értékelők a szűrési fázisban, a BIZTONSÁGOS interjú idején.
• A betegek testtömeg-indexének (BMI) körülbelül 18-40-nek kell lennie.
• A betegeket megbízhatóan kell minősíteni a protokoll által megkövetelt pszichiátriai skálákon, a vizsgáló megítélése alapján.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az angol nyelv megértésére és olvasására.
• A placebóra nem reagáló betegek azok a betegek, akiknek nem sikerült legalább 50%-os csökkenést elérniük MADRS-pontszámukban a 8. viziten (6. hét), ÉS a MADRS-pontszám = vagy > 16 a 8. viziten (6. hét)
• Férfiak és nők, 18-65 éves korig.
• Megfelel a DSM-IV-TR kritériumoknak (a DSM-IV-TR strukturált klinikai interjúja alapján - SCID-CT) az MDD-hez, jelenlegi.
• Az engedélyezett SSRI-k vagy SNRI-k egyikével kezelve megfelelő dózisban (20 mg/nap vagy több citalopram; 10 mg/nap vagy több eszcitalopram, 50 mg/nap vagy több szertralin; 125 mg/nap vagy több venlafaxin; 60 mg/nap vagy több duloxetint) az aktuális epizód alatt legalább 8 hétig, az elmúlt 4 hét során azonos, megfelelő adaggal.
• A szűrés és a kiindulási vizitek között dokumentálni kell, hogy a betegek QIDS-SR pontszáma kevesebb mint 25%-kal csökkent.
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 4 hétig oly módon, hogy a terhesség kockázata a lehető legkisebb legyen. Megfelelőnek minősülnek azok a módszerek, amelyek következetesen és helyesen alkalmazva alacsony sikertelenségi arányt (azaz évi 1%-nál kevesebbet) eredményeznek, például implantátumok, injekciós vagy tapaszos hormonális fogamzásgátlás, orális fogamzásgátlók, IUD, kettős korlátos fogamzásgátlás, szexuális önmegtartóztatás. A születésszabályozás formáját a szűréskor és a kiinduláskor dokumentálni kell.

A WOCBP magában foglal minden olyan nőt, akinél menarche volt, és nem esett át sikeres műtéti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy kétoldali petefészek-eltávolítás) vagy nincs posztmenopauzás (amenorrhoeaként definiálva ³ 12 egymást követő hónapig); vagy hormonpótló terápiában [HRT] részesülő nők dokumentált szérumtüszőstimuláló hormon [FSH] szintje > 35 mIU/ml). Még azok a nők is, akik orális fogamzásgátlót, egyéb hormonális fogamzásgátlót (hüvelytermékek, bőrtapaszok vagy beültetett vagy injekciós termékek) vagy mechanikus termékeket, például méhen belüli eszközt vagy gátló módszereket (rekeszizom, óvszer, spermicid) használnak a terhesség megelőzésére, vagy gyakorolnak. absztinencia vagy ha partnerük steril (pl. vazektómia) fogamzóképes korúnak kell tekinteni. A WOCBP-nek negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie (minimális érzékenység 25 NE/L vagy ezzel egyenértékű HCG egység) a vizsgálati készítmény megkezdése előtt 72 órán belül.

Kizárási kritériumok:

• WOCBP-k, akik nem hajlandók vagy nem tudnak elfogadható módszert alkalmazni a terhesség elkerülésére a teljes vizsgálati időszak alatt [és a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 4 hétig.
• A WOCBP tiltott fogamzásgátló módszert használ, amely nem felel meg a megállapított és elfogadható egészségügyi szabványoknak.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Nők, akiknél pozitív terhességi teszt a felvételkor vagy a vizsgálati készítmény beadása előtt.
• Szexuálisan aktív, termékeny férfiak, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, ha partnerük WOCBP.
• Azok a betegek, akik nem számoltak be semmilyen korábbi nem megfelelő reakcióról (a depressziós tünetek súlyosságának 50%-os vagy annál nagyobb csökkenése), vagy nem számoltak be nem megfelelő válaszról (kevesebb, mint 50%-os csökkenés a depressziós tünetek súlyosságában) több mint 1 korábbi, megfelelő antidepresszáns kezelési vizsgálat során. jelenlegi depressziós epizód (beleértve a monoterápiás kezelést és a különböző kombinációs sémákat) terápiás dózisban (az MGH ATRQ meghatározása szerint)22-23 és megfelelő ideig (minimum 6 hét bármely monoterápia esetén).
• Azok a betegek, akik a jelenlegi depressziós epizód alatt legalább 4 hétig kiegészítő gyógyszeres kezelésről (buspiron, atípusos antipszichotikumok, lítium) számolnak be antidepresszáns kezelésükhöz.
• Olyan betegek, akiknek aktuálisan szükségük van önkéntelen elköteleződésre, vagy akik a szűrővizsgálatot követő 4 héten belül kórházba kerültek az aktuális major depressziós epizód miatt.
• A generalizált szorongásos zavaron (GAD: 300.02) kívüli egyéb DSM-IV-TR I. tengely rendellenességben szenvedő alanyok, Szociális szorongásos zavar (300.23), vagy specifikus fóbia (300.29). A társbetegségben szenvedő GAD-ban, szociális szorongásos zavarban vagy specifikus fóbiában szenvedő alanyok nem támogathatók, ha a társbetegség klinikailag instabil, kezelést igényel, vagy a szűrést megelőző 6 hónapban a kezelés elsődleges fókuszában állt. Pontosabban azok a betegek, akiknek aktuális I. tengely diagnózisa van
• Hallucinációkat, téveszméket vagy bármilyen pszichotikus tünetet tapasztaló betegek a jelenlegi vagy bármely korábbi depressziós epizódban.
• Azok a betegek, akik az elmúlt hat hónapban megfeleltek a DSM-IV-TR kritériumoknak bármely jelentős szerhasználati rendellenességre vonatkozóan a SCID-CT alapján.
• Új kezdetű pszichoterápiában és/vagy szomatikus terápiában (fényterápia, transzkraniális mágneses stimuláció) részesülő betegek a szűrést követő 6 héten belül, vagy a vizsgálatban való részvétel bármikor.
• Azok a betegek, akik a Vizsgáló véleménye szerint aktívan öngyilkosok és jelentős öngyilkossági kockázatnak vannak kitéve.
• Azok a betegek, akik az elmúlt hónapban részt vettek valamely vizsgálati gyógyszerrel vagy eszközzel végzett klinikai vizsgálatban.
• Azok a betegek, akik rutinszerűen műszakos munkát végeznek, és akiknek alvás-ébrenlét ciklusa gyakran megváltozik munkájuk miatt.
• Azok a betegek, akik az elmúlt 20 évben kaptak ECT-t vagy Vagal Nerve/Deep Brain Stimulációt kaptak életük során.
• Instabil orvosi betegség, beleértve a szív- és érrendszeri, máj-, vese-, légúti, endokrin, neurológiai vagy hematológiai betegségeket.
• Olyan alanyok, akiknek bizonyítékai vannak vagy a kórtörténetben jelentős neurológiai rendellenesség szerepel, beleértve az eszméletvesztéssel járó fejsérülést, a kórelőzményben szereplő agyvérzést, Parkinson-kórt, epilepsziás rendellenességet, a rohamküszöböt csökkentő állapotokat, bármilyen etiológiájú rohamot (beleértve a szer- vagy gyógyszerelvonást), akik gyógyszert szednek görcsrohamok kontrollálására, vagy akiknél megnövekedett a rohamok kockázata, amint azt a kórtörténetben szereplő EEG epileptiform aktivitással igazolja (kivéve a fiatalkori lázas rohamokat).
• Olyan alanyok, akikről ismert, hogy AIDS-ben szenvednek vagy HIV-pozitívak.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében jelentős gyógyszer- vagy ételallergia vagy túlérzékenység szerepel. Pontosabban azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében gyógyszer- és/vagy táplálék-indukált asztma, arcduzzanat, nyelvduzzanat, angioödéma, csalánkiütés, stridor, csalánkiütés, epiglottis duzzanat, visszatérő bőrkiütések, toxikus epidermális nekrolízis vagy Stevens-Johnson szindróma szerepel. .
• Azok a betegek, akik a nyomozó megítélése szerint jelentős kockázatot jelentenek az öngyilkosság elkövetésére a vizsgálat során a kórtörténet vagy a jelenlegi mentális állapot értékelése alapján. Jelentős ellenséges magatartást tanúsító és agresszív cselekményeket előzményben szenvedő betegek, akik a nyomozó megítélése szerint jelentős kockázatot jelentenek az erőszakos cselekmények elkövetésére a tárgyalás során az előzmények vagy a jelenlegi mentális állapot értékelése alapján.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében vagy bizonyítékában olyan egészségügyi állapot szerepel, amely jelentős nemkívánatos esemény indokolatlan kockázatának tenné ki őket, vagy megzavarná a biztonságosság vagy a hatásosság értékelését a vizsgálat során.
• Pajzsmirigy-patológiában szenvedő betegek (kivéve, ha állapotukat gyógyszerekkel stabilizálták legalább az elmúlt három hónapban).
• Betegek, akiknek a kórtörténetében szerotonin szindróma szerepel.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében jelentős görcsroham szerepel.
• Azok a betegek, akik az elmúlt három hónapban kaptak védőoltást.
• Nemrég (két héten belül) vírusos vagy szisztémás betegségben szenvedő betegek.
• Jelenlegi bőrkiütésekkel küzdő betegek.
• Olyan betegek, akik a közelmúltban (két héten belül) elkezdtek bármilyen gyógyszeres kezelést.
• Olyan betegek, akiknél a vizelet gyógyszerszűrése pozitív, ami nem magyarázható a felírt gyógyszerekkel.
• Azok a betegek, akiknél az AST és/vagy ALT a normálérték felső határának kétszerese felett van a szűrővizsgálaton.
• Olyan betegek, akiknél a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) koncentrációja kóros, vagy a hepatitis tesztje pozitív.
• Klinikailag jelentős laboratóriumi eltérésekkel (hematológia, kémia, vizeletvizsgálat) vagy potenciális klinikai aggodalomra okot adó biztonsági értékek (lásd 3. táblázat) rendelkező betegek.
• A diasztolés vérnyomás > 105 Hgmm a képernyőn vagy a kiindulási értéknél.
• Bármely olyan jel vagy tünet, amely a vizsgáló megítélése szerint orvosilag jelentős, amennyiben hatással lenne a beteg biztonságára.
• 460 ms vagy nagyobb QTc-értékkel rendelkező betegek.
• Olyan betegek, akikről ismert, hogy allergiásak vagy túlérzékenyek a paroxetinre és az EB-1010-re.
• Korábban paroxetinnel kezelt, de arra nem reagáló betegek
• Monoamin-oxidáz inhibitorok (pl. Nardil, fenelzin, Parnate, tranilcipromin, Marplan, izokarboxazid) kezelés a beiratkozást megelőző 2 héten belül.
• Olyan betegek, akiknek valószínűleg tiltott egyidejű gyógyszeres és/vagy egyéb depressziós kezelésre lenne szükségük a vizsgálat során.
• Foglyok vagy alattvalók, akiket önkéntelenül bebörtönöznek.
• Azok az alanyok, akiket pszichiátriai vagy fizikai (pl. fertőző betegség) betegség kezelése miatt tartanak fogva.
• Azok a betegek, akiknél a depressziós tünetek 25%-kal vagy nagyobb mértékben csökkentek, amint azt a QIDS-SR19 összpontszám tükrözi a szűrési látogatástól a kiindulási vizitig.
• Azok a betegek, akik elektív műtétet terveznek a vizsgálat során.
• Olyan betegek, akiknek kórtörténetében antidepresszánsok által kiváltott hipománia vagy dysphoria szerepel.
• Azok a betegek, akiknél a szűrési fázis alatt (a tablettaszámmal mérve) kevesebb, mint 80%-os megfelelőséget mutatnak az antidepresszáns gyógyszereikhez.