Paroksetiini- ja plasebokontrolloitu tutkimus 50 mg/vrk ja 100 mg/vrk EB-1010:tä potilailla, joilla on vakava masennushäiriö, jotka ovat reagoineet riittämättömästi aikaisempiin selektiivisiin serotoniinin takaisinoton estäjiin (SSRI) ja serotoniininorepinefriinin (SN-norepinefriinin) rebiittoriin

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden on voitava antaa tietoinen suostumus (IRB/IEC:n edellyttämällä tavalla) ennen protokollan edellyttämien toimenpiteiden aloittamista.
• Potilaiden on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen luonne, suostumaan määrättyjen annostusohjelmien noudattamiseen, raportoimaan säännöllisesti suunnitelluista toimistokäynneistä ja tiedottamaan tutkimushenkilöstölle haittatapahtumista ja samanaikaisesta lääkkeiden käytöstä.
• Potilaat, joilla on diagnosoitu vakava masennusjakso DSM-IV-TR-kriteerien mukaisesti SCID-CT29:ään perustuen; heidän vakava masennusjaksonsa on katsottava "päteväksi" käyttämällä SAFER-kriteerien haastattelua24, jonka hallinnoivat etäiset, riippumattomat arvioijat.
• Potilaat, jotka ovat raportoineet nykyisestä masennusjaksosta riittämättömän vasteen 1 ja enintään 1 riittävään SSRI- tai SNRI-hoitoon. Riittämättömäksi vasteeksi määritellään masennusoireiden vakavuuden väheneminen alle 50 % etäisten, riippumattomien arvioijien antaman MGH ATRQ:n perusteella. Riittävä koe määritellään masennuslääkehoidoksi, joka kestää vähintään 8 viikkoa vähintään MGH ATRQ:ssa määritellyllä vähimmäisannoksella.
• Potilailla on oltava 17 kohdan Hamiltonin masennuksen arviointiasteikko (HAM-D-17) (jonka pistemäärä on johdettu HAM-D-28:sta) 20 pisteet ≥ 18 seulontavaiheen aikana, jotta he voivat ottaa mukaan. HAM-D-28:aa antavat tutkimuskliinikot seulonta- ja lähtökäynneillä ja etänä toimivat riippumattomat arvioijat seulontavaiheen aikana TURVALLISEMman haastattelun aikana.
• Potilaiden painoindeksin (BMI) tulee olla noin 18-40.
• Potilaat on voitava arvioida luotettavasti protokollan edellyttämillä psykiatrisilla asteikoilla tutkijan harkintaan perustuen.
• Potilaiden tulee ymmärtää ja lukea englantia.
• Lumehoitoon reagoimattomat potilaat määritellään potilaiksi, joiden MADRS-pistemäärä ei laskenut vähintään 50 % käynnillä 8 (viikko 6) JA joiden MADRS-pistemäärä on = tai > 16 käynnillä 8 (viikko 6).
• Miehet ja naiset, 18-65-vuotiaat mukaan lukien.
• Täytä DSM-IV-TR-kriteerit (strukturoidun kliinisen haastattelun mukaan DSM-IV-TR - SCID-CT) MDD:lle, nykyinen.
• Hoidettu jollakin sallituista SSRI- tai SNRI-lääkkeistä riittävin annoksina (määritelty vähintään 20 mg/vrk sitalopraamia; 10 mg/vrk tai enemmän essitalopraamia, 50 mg/vrk tai enemmän sertraliinia; 125 mg/vrk tai enemmän venlafaksiinia; 60 mg/vrk tai enemmän duloksetiinia) nykyisen jakson aikana vähintään 8 viikon ajan, samalla, riittävällä annoksella viimeisten 4 viikon aikana.
• Potilaiden on dokumentoitava seulonnan ja lähtötilanteen välillä, että heillä on alle 25 %:n lasku QIDS-SR-pisteissä.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä asianmukaista ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi koko tutkimuksen ajan ja enintään 4 viikon ajan viimeisen tutkimusvalmisteannoksen jälkeen siten, että raskauden riski on minimoitu. Riittävät menetelmät määritellään menetelmiksi, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, kuten implantit, injektoitava tai laastari hormonaalinen ehkäisy, suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, kierukka, kaksoisesteehkäisy, seksuaalinen ehkäisy raittiutta. Ehkäisymuoto dokumentoidaan seulonnassa ja lähtötilanteessa.

WOCBP sisältää kaikki naiset, jotka ovat kokeneet kuukautiset ja joille ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinligaatio tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jotka eivät ole postmenopausaalisilla (määritelty kuukautisten kuukautisvuoksi ³ 12 peräkkäistä kuukautta); tai naiset, jotka saavat hormonikorvaushoitoa (HRT), joiden seerumin follikkelia stimuloivan hormonin [FSH] taso on > 35 mIU/ml). Jopa naiset, jotka käyttävät suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita, muita hormonaalisia ehkäisyvälineitä (emätintuotteet, iholaastarit tai implantoidut tai injektoitavat tuotteet) tai mekaanisia tuotteita, kuten kohdunsisäistä laitetta tai suojamenetelmiä (kalvo, kondomit, siittiöiden torjunta-aineet) raskauden estämiseksi tai harjoittelevat. Jos kumppani on steriili (esim. vasektomia), on katsottava olevan hedelmällisessä iässä. WOCBP:llä on oltava negatiivinen virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö HCG:tä) 72 tunnin sisällä ennen tutkimustuotteen aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

• WOCBP:t, jotka eivät halua tai eivät pysty käyttämään hyväksyttävää menetelmää raskauden välttämiseksi koko tutkimusjakson ajan [ja enintään 4 viikkoa viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen.
• WOCBP käyttää kiellettyä ehkäisymenetelmää, joka ei täytä vakiintuneita ja hyväksyttäviä lääketieteellisiä standardeja.
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Naiset, joilla on positiivinen raskaustesti ilmoittautumisen yhteydessä tai ennen tutkimustuotteen antamista.
• Seksuaalisesti aktiiviset hedelmälliset miehet, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisyä, jos heidän kumppaninsa on WOCBP.
• Potilaat, jotka eivät ole raportoineet aiemmasta riittämättömästä vasteesta (masennusoireiden vaikeusaste on vähintään 50 % vähentynyt) tai raportoivat riittämättömästä vasteesta (alle 50 % masennusoireiden vaikeusaste vähentynyt) useammassa kuin yhdessä aikaisemmassa riittävässä masennuslääketutkimuksessa masennuslääkehoidon aikana. nykyinen masennusjakso (mukaan lukien monoterapiahoito ja erilliset yhdistelmähoito-ohjelmat) terapeuttisella annoksella (määritelty MGH ATRQ:ssa) 22-23 ja riittävän pitkään (vähintään 6 viikkoa kaikissa monoterapioissa).
• Potilaat, jotka ilmoittavat saaneensa masennuslääkehoitoaan lisälääkkeillä (buspironi, atyyppiset psykoosilääkkeet, litium) vähintään 4 viikon ajan nykyisen masennusjakson aikana.
• Potilaat, joilla on tämänhetkinen tarve tahattomaan sitoutumiseen tai jotka ovat olleet sairaalahoidossa 4 viikon sisällä seulontakäynnistä nykyisen vakavan masennuksen vuoksi.
• Potilaat, joilla on muita DSM-IV-TR-akselin I häiriöitä kuin yleistynyt ahdistuneisuushäiriö (GAD: 300.02), Sosiaalinen ahdistuneisuushäiriö (300.23) tai spesifinen fobia (300.29). Potilaat, joilla on samanaikainen GAD, sosiaalinen ahdistuneisuushäiriö tai spesifinen fobia, eivät ole tukikelpoisia, jos samanaikainen sairaus on kliinisesti epästabiili, vaatii hoitoa tai on ollut hoidon pääpaino 6 kuukauden aikana ennen seulontaa. Tarkemmin sanottuna potilaat, joilla on nykyinen Axis I -diagnoosi
• Potilaat, joilla on hallusinaatioita, harhaluuloja tai mitä tahansa psykoottista oireita nykyisen tai aiemman masennusjakson aikana.
• Potilaat, jotka ovat täyttäneet DSM-IV-TR-kriteerit minkä tahansa merkittävän päihdehäiriön osalta viimeisen kuuden kuukauden aikana SCID-CT:n perusteella.
• Potilaat, jotka saavat uutta psykoterapiaa ja/tai somaattista hoitoa (valohoito, transkraniaalinen magneettistimulaatio) 6 viikon sisällä seulonnasta tai milloin tahansa tutkimukseen osallistumisen aikana.
• Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan ovat aktiivisesti itsetuhoisia ja joilla on merkittävä itsemurhariski.
• Potilaat, jotka ovat osallistuneet kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä tai -laitteella viimeisen kuukauden aikana.
• Potilaat, jotka tekevät rutiininomaisesti vuorotyötä ja joiden uni-herätyssykli muuttuu usein työnsä vuoksi.
• Potilaat, jotka ovat saaneet ECT:tä viimeisten 20 vuoden aikana tai emättimen hermo-/syväaivostimulaatiota elämänsä aikana.
• Epästabiili lääketieteellinen sairaus, mukaan lukien sydän- ja verisuoni-, maksa-, munuais-, hengitystie-, endokriininen, neurologinen tai hematologinen sairaus.
• Lääkkeitä käyttävät henkilöt, joilla on todisteita tai historian merkittäviä neurologisia häiriöitä, mukaan lukien tajunnanmenetys, aivohalvaus, Parkinsonin tauti, epilepsiahäiriö, kohtauskynnystä alentavat sairaudet, minkä tahansa syyn kohtaukset (mukaan lukien aineiden tai lääkkeiden vieroitus). kouristuskohtausten hallintaan tai joilla on lisääntynyt kohtausten riski, mikä on osoituksena aiemmasta EEG:stä ja epileptiformisesta aktiivisuudesta (poikkeuksena juveniilit kuumekohtaukset).
• Koehenkilöt, joilla tiedetään olevan AIDS tai HIV-positiivisia.
• Potilaat, joilla on ollut merkittävä lääke- tai ruoka-allergia tai yliherkkyys. Erityisesti potilaat, joilla on aiemmin ollut lääkkeiden ja/tai ruoan aiheuttama astma, kasvojen turvotus, kielen turvotus, angioödeema, nokkosihottuma, stridor, nokkosihottuma, kurkunpään turvotus, toistuva ihottuma, toksinen epidermaalinen nekrolyysi tai Stevens-Johnsonin oireyhtymä .
• Potilaat, jotka tutkijan arvion mukaan muodostavat merkittävän itsemurhan riskin tutkimuksen aikana historian tai nykyisen henkisen tilan arvioinnin perusteella. Potilaat, joilla on merkittävää vihamielisyyttä ja aggressiivisia tekoja, jotka tutkijan arvion mukaan edustavat merkittävää riskiä väkivaltaisten tekojen suorittamisesta tutkimuksen aikana historian tai nykyisen henkisen tilan arvioinnin perusteella.
• Potilaat, joilla on anamneesi tai näyttöä sairaudesta, joka altistaisi heidät kohtuuttomalle riskille merkittävästä haittatapahtumasta tai häiritsisi turvallisuuden tai tehon arviointeja tutkimuksen aikana.
• Potilaat, joilla on kilpirauhasen patologia (ellei tilaa ole stabiloitunut lääkkeillä vähintään kolmen viime kuukauden aikana).
• Potilaat, joilla on elinikäinen serotoniinioireyhtymä.
• Potilaat, joilla on ollut merkittävä kohtaushäiriö.
• Potilaat, jotka ovat saaneet rokotuksen viimeisen kolmen kuukauden aikana.
• Potilaat, joilla on äskettäin (kahden viikon sisällä) virus- tai systeeminen sairaus.
• Potilaat, joilla on tällä hetkellä ihottumaa.
• Potilaat, jotka ovat äskettäin (kahden viikon sisällä) aloittaneet jonkin lääkityksen.
• Potilaat, joilla on positiivinen virtsan lääkeseulonta, jota ei voida selittää määrätyillä lääkkeillä.
• Potilaat, joiden AST ja/tai ALT > 2x ULN seulontakäynnillä.
• Potilaat, joilla on epänormaaleja kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) pitoisuuksia tai joilla on positiivinen hepatiittitesti.
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä laboratorioarvojen poikkeavuuksia (hematologia, kemia, virtsaanalyysi) tai joilla on mahdollisen kliinisen huolen turvallisuusarvot (katso taulukko 3).
• Diastolinen verenpaine > 105 mmHg näytössä tai lähtötilanteessa.
• Kaikki merkit tai oireet, jotka ovat tutkijan näkemyksen mukaan lääketieteellisesti merkittäviä, sillä ne vaikuttavat potilaan turvallisuuteen.
• Potilaat, joiden QTc-arvo on 460 ms tai suurempi.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia tai yliherkkiä paroksetiinille ja EB-1010:lle.
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu paroksetiinilla ja jotka eivät saaneet vastetta
• Monoamiinioksidaasin estäjät (esim. Nardil, feneltsiini, Parnate, tranyylisypromiini, Marplan, isokarboksatsidi) 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
• Potilaat, jotka todennäköisesti tarvitsevat kiellettyjä samanaikaisia ​​lääkkeitä ja/tai muuta masennushoitoa tutkimuksen aikana.
• Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti.
• Kohteet, jotka on pakollisesti vangittu joko psykiatrisen tai fyysisen sairauden (esim. tartuntataudin) hoitoon.
• Potilaat, joiden masennusoireet ovat vähentyneet 25 % tai enemmän QIDS-SR19-kokonaispistemäärän mukaan näyttökäynnistä lähtötilanteen käyntiin.
• Potilaat, jotka suunnittelevat valinnaisia ​​leikkauksia tutkimuksen aikana.
• Potilaat, joilla on ollut masennuslääkkeiden aiheuttamaa hypomaniaa tai dysforiaa.
• Potilaat, joiden masennuslääkityksensä seulontavaiheen aikana on alle 80 % (pillerimäärällä mitattuna).