Studie kontrolovaná paroxetinem a placebem 50 mg/den a 100 mg/den EB-1010 mezi ambulantními pacienty s těžkou depresivní poruchou, kteří neadekvátně reagovali na předchozí selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a serotonin nortakeepinefrin reupport

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být schopni dát informovaný souhlas (jak vyžaduje IRB/IEC) před zahájením jakýchkoliv protokolem požadovaných postupů.
• Pacienti musí být schopni porozumět povaze studie, souhlasit s dodržováním předepsaných dávkovacích režimů, hlásit se na pravidelné plánované návštěvy v ordinaci a informovat personál studie o nežádoucích příhodách a souběžném užívání léků.
• Pacienti s diagnózou velké depresivní epizody, jak je definována kritérii DSM-IV-TR, na základě SCID-CT29; jejich velká depresivní epizoda musí být považována za „platnou“ pomocí rozhovoru s kritérii SAFER24, který vedou vzdálení nezávislí hodnotitelé.
• Pacienti, kteří hlásili v anamnéze pro současnou depresivní epizodu nedostatečnou odpověď na 1 a ne více než 1 adekvátní léčbu SSRI nebo SNRI. Neadekvátní odpověď je definována jako méně než 50% snížení závažnosti symptomů deprese, jak bylo hodnoceno MGH ATRQ podávaným vzdálenými nezávislými hodnotiteli. Adekvátní studie je definována jako léčba antidepresivy po dobu alespoň 8 týdnů alespoň při minimální dávce, jak je specifikováno v MGH ATRQ.
• Aby se pacienti kvalifikovali pro zařazení, musí mít 17položkovou Hamiltonovu hodnotící stupnici pro depresi (HAM-D-17) (jejíž skóre je odvozeno od skóre HAM-D-28)20 ≥ 18 během fáze screeningu. HAM-D-28 bude podáván klinickými lékaři studie při screeningu a vstupních návštěvách a vzdálenými nezávislými hodnotiteli během fáze screeningu v době rozhovoru SAFER.
• Pacienti musí mít index tělesné hmotnosti (BMI) přibližně 18-40.
• Pacienti musí být schopni být spolehlivě hodnoceni na psychiatrických škálách požadovaných protokolem na základě úsudku zkoušejícího.
• Pacienti musí být schopni porozumět a číst anglicky.
• Nereagující na placebo jsou definováni jako pacienti, kterým se nepodařilo dosáhnout alespoň 50% snížení skóre MADRS při návštěvě 8 (6. týden) A mají skóre MADRS = nebo > 16 při návštěvě 8 (6. týden)
• Muži a ženy ve věku 18 až 65 let včetně.
• Splnit kritéria DSM-IV-TR (podle strukturovaného klinického rozhovoru pro DSM-IV-TR - SCID-CT) pro MDD, aktuální.
• Léčba jedním z povolených SSRI nebo SNRI v adekvátních dávkách (definovaných jako 20 mg/den nebo více citalopramu; 10 mg/den nebo více escitalopramu, 50 mg/den nebo více sertralinu; 125 mg/den nebo více venlafaxinu; 60 mg/den nebo více duloxetinu) během aktuální epizody po dobu nejméně 8 týdnů, se stejnou adekvátní dávkou během posledních 4 týdnů.
• Mezi screeningem a základními návštěvami musí být u pacientů zdokumentováno, že mají méně než 25% snížení skóre QIDS-SR.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu až 4 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku tak, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění. Adekvátní metody jsou definovány jako ty, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používají důsledně a správně, jako jsou implantáty, injekční nebo náplastová hormonální antikoncepce, perorální antikoncepce, nitroděložní tělísko, dvoubariérová antikoncepce, sexuální abstinence. Forma antikoncepce bude zdokumentována při screeningu a výchozím stavu.

WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální (definovaná jako amenorea ³ 12 po sobě jdoucích měsíců); nebo ženy na hormonální substituční terapii [HRT] s prokázanou hladinou folikuly stimulujícího hormonu [FSH] v séru > 35 mIU/ml). Dokonce i ženy, které k zabránění otěhotnění používají perorální antikoncepci, jinou hormonální antikoncepci (vaginální přípravky, kožní náplasti nebo implantované či injekční přípravky) nebo mechanické přípravky, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy), nebo praktikují abstinence nebo kde je jejich partner sterilní (např. vazektomie) by měly být považovány za osoby ve fertilním věku. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před zahájením zkoušeného přípravku.

Kritéria vyloučení:

• WOCBP, kteří nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu k zabránění těhotenství po celou dobu studie [a po dobu až 4 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• WOCBP používající zakázanou antikoncepční metodu, která nesplňuje zavedené a přijatelné lékařské standardy.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Ženy s pozitivním těhotenským testem při registraci nebo před podáním hodnoceného přípravku.
• Sexuálně aktivní plodní muži nepoužívající účinnou antikoncepci, pokud jsou jejich partnerky WOCBP.
• Pacienti, kteří neuvádějí žádnou předchozí nedostatečnou odpověď (stejné nebo větší než 50% snížení závažnosti symptomů deprese) nebo neadekvátní odpověď (méně než 50% snížení závažnosti symptomů deprese) na více než 1 předchozí adekvátní studii antidepresivní léčby během současná depresivní epizoda (včetně monoterapie a různých kombinovaných režimů) v terapeutické dávce (jak je definována MGH ATRQ)22-23 a po adekvátní dobu (minimálně 6 týdnů pro jakoukoli monoterapii).
• Pacienti, kteří uvádějí léčbu doplňkovou medikací (buspiron, atypická antipsychotika, lithium) ke své antidepresivní léčbě po dobu minimálně 4 týdnů během aktuální depresivní epizody.
• Pacienti s aktuální potřebou nedobrovolného závazku nebo kteří byli hospitalizováni do 4 týdnů od screeningové návštěvy pro současnou depresivní epizodu.
• Subjekty s jinými poruchami osy I DSM-IV-TR jinými než generalizovaná úzkostná porucha (GAD: 300,02), Sociální úzkostná porucha (300,23) nebo specifická fobie (300,29). Subjekty s komorbidní GAD, sociální úzkostnou poruchou nebo specifickou fobií nejsou způsobilé, pokud je komorbidní stav klinicky nestabilní, vyžaduje léčbu nebo byl primárním cílem léčby v období 6 měsíců před screeningem. Přesněji řečeno, pacienti, kteří mají aktuální diagnózu osy I
• Pacienti trpící halucinacemi, bludy nebo jakoukoli psychotickou symptomatologií v současné nebo jakékoli předchozí depresivní epizodě.
• Pacienti, kteří během posledních šesti měsíců splnili kritéria DSM-IV-TR pro jakoukoli významnou poruchu užívání návykových látek na základě SCID-CT.
• Pacienti, kteří dostávají nově nastupující psychoterapii a/nebo somatickou terapii (světelná terapie, transkraniální magnetická stimulace) během 6 týdnů od screeningu nebo kdykoli během účasti ve studii.
• Pacienti, kteří jsou podle názoru zkoušejícího aktivně sebevražední a mají významné riziko sebevraždy.
• Pacienti, kteří se během posledního měsíce zúčastnili jakékoli klinické studie s hodnoceným lékem nebo zařízením.
• Pacienti, kteří běžně vykonávají práci na směny a jejichž cyklus spánku a bdění se kvůli práci často mění.
• Pacienti, kteří v posledních 20 letech podstoupili ECT nebo vagalovou nervovou/hlubokou mozkovou stimulaci během svého života.
• Nestabilní zdravotní onemocnění včetně kardiovaskulárních, jaterních, ledvinových, respiračních, endokrinních, neurologických nebo hematologických onemocnění.
• Subjekty s prokázanou nebo anamnézou významné neurologické poruchy, včetně poranění hlavy se ztrátou vědomí, mrtvice v anamnéze, Parkinsonovy choroby, epilepsie, stavů, které snižují práh záchvatů, záchvatů jakékoli etiologie (včetně vysazení látky nebo léků), kteří užívají léky ke kontrole záchvatů nebo kteří mají zvýšené riziko záchvatů, jak dokazuje anamnéza EEG s epileptiformní aktivitou (s výjimkou juvenilních febrilních záchvatů).
• Subjekty, o kterých je známo, že mají AIDS nebo jsou HIV pozitivní.
• Pacienti s významnou anamnézou lékové nebo potravinové alergie nebo hypersenzitivity. Konkrétně pacienti, kteří v anamnéze uvádějí astma vyvolané léky a/nebo jídlem, otok obličeje, otok jazyka, angioedém, kopřivku, stridor, kopřivku, otok epiglottis, opakující se kožní vyrážky, toxickou epidermální nekrolýzu nebo Stevens-Johnsonův syndrom .
• Pacienti, kteří podle úsudku zkoušejícího představují významné riziko spáchání sebevraždy v průběhu studie na základě anamnézy nebo hodnocení současného duševního stavu. Pacienti s významným nepřátelstvím a anamnézou agresivních činů, kteří podle úsudku vyšetřovatele představují významné riziko spáchání násilných činů v průběhu studie na základě anamnézy nebo hodnocení aktuálního duševního stavu.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze nebo důkazy o zdravotním stavu, který by je vystavil nepřiměřenému riziku významné nežádoucí příhody nebo narušoval hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti v průběhu studie.
• Pacienti s patologií štítné žlázy (pokud nebyl stav stabilizován léky po dobu alespoň posledních tří měsíců).
• Pacienti s celoživotní anamnézou serotoninového syndromu.
• Pacienti s významnou anamnézou záchvatové poruchy.
• Pacienti, kteří byli v posledních třech měsících očkováni.
• Pacienti s nedávným (během dvou týdnů) virovým nebo systémovým onemocněním.
• Pacienti se současnými kožními vyrážkami.
• Pacienti, kteří nedávno (během dvou týdnů) začali užívat jakékoli léky.
• Pacienti s pozitivním vyšetřením moči na léky, které nelze vysvětlit předepsanými léky.
• Pacienti s AST a/nebo ALT >2x ULN při screeningové návštěvě.
• Pacienti s abnormálními koncentracemi hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) nebo pozitivními testy na hepatitidu.
• Pacienti s klinicky významnými laboratorními abnormalitami (hematologie, chemie, analýza moči) nebo s bezpečnostními hodnotami vzbuzujícími potenciální klinické obavy (viz tabulka 3).
• Diastolický krevní tlak > 105 mmHg na obrazovce nebo na začátku.
• Jakékoli známky nebo symptomy, které jsou podle úsudku zkoušejícího lékařsky významné, protože by mohly ovlivnit bezpečnost pacienta.
• Pacienti s hodnotou QTc 460 ms nebo vyšší.
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou alergičtí nebo přecitlivělí na paroxetin a EB-1010.
• Pacienti dříve léčení paroxetinem a nereagující na paroxetin
• Léčba inhibitory monoaminooxidázy (např. Nardil, fenelzin, Parnate, tranylcypromin, Marplan, isokarboxazid) během 2 týdnů před zařazením.
• Pacienti, kteří by během studie pravděpodobně potřebovali zakázané souběžné léky a/nebo jinou léčbu deprese.
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny.
• Subjekty, které jsou povinně zadržovány kvůli léčbě buď psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci.
• Pacienti, kteří vykazují 25% nebo větší pokles depresivních symptomů, jak se odráží v celkovém skóre QIDS-SR19 od návštěvy na obrazovce po základní návštěvu.
• Pacienti, kteří plánují v průběhu studie podstoupit elektivní operace.
• Pacienti s anamnézou hypománie nebo dysforie vyvolané antidepresivy.
• Pacienti, kteří prokazují méně než 80% compliance (měřeno počtem pilulek) jejich antidepresivní medikace během fáze screeningu.