对既往选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRIs) 和血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs) 反应不充分的重度抑郁症门诊患者进行 50 毫克/天和 100 毫克/天 EB-1010 的帕罗西汀和安慰剂对照研究

纳入标准：

• 在开始任何协议要求的程序之前，患者必须能够给予知情同意（根据 IRB/IEC 的要求）。
• 患者必须能够理解研究的性质，同意遵守规定的剂量方案，报告定期安排的办公室访问，并就不良事件和伴随药物使用与研究人员进行交流。
• 根据 SCID-CT29 诊断为 DSM-IV-TR 标准定义的重度抑郁发作的患者；他们的严重抑郁发作必须使用由远程、独立评估者管理的 SAFER 标准访谈 24 被视为“有效”。
• 报告当前抑郁发作病史且对 1 种且不超过 1 种适当的 SSRI 或 SNRI 治疗反应不足的患者。 不充分的反应被定义为抑郁症状严重程度降低不到 50%，这是由远程独立评估者管理的 MGH ATRQ 评估的。 充分试验的定义是至少以 MGH ATRQ 中规定的最小剂量进行至少 8 周的抗抑郁治疗。
• 患者必须在筛选阶段达到 17 项汉密尔顿抑郁量表 (HAM-D-17)（其分数源自 HAM-D-28）20 分数≥18 才有资格入选。 HAM-D-28 将由研究临床医生在筛选和基线访问时管理，并在 SAFER 访谈时的筛选阶段由远程独立评估员管理。
• 患者的体重指数 (BMI) 必须约为 18-40。
• 必须能够根据研究者的判断，根据协议要求的精神病学量表对患者进行可靠的评级。
• 患者必须能够理解和阅读英语。
• 安慰剂无反应者定义为在第 8 次访视（第 6 周）时 MADRS 评分未能至少降低 50%，并且在第 8 次访视（第 6 周）时 MADRS 评分 = 或 > 16 的患者
• 年龄在 18 至 65 岁之间的男性和女性。
• 符合当前 MDD 的 DSM-IV-TR 标准（通过针对 DSM-IV-TR - SCID-CT 的结构化临床访谈）。
• 用足够剂量的一种允许的 SSRI 或 SNRI 治疗（定义为 20 毫克/天或更多的西酞普兰；10 毫克/天或更多的艾司西酞普兰，50 毫克/天或更多的舍曲林；125 毫克/天或更多的文拉法辛；60 mg/天或更多的度洛西汀）在当前发作期间至少 8 周，在过去 4 周内使用相同的足够剂量。
• 在筛选和基线访问之间，必须记录患者的 QIDS-SR 评分降低不到 25%。
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须使用适当的避孕方法，以在整个研究期间和最后一剂研究产品后最多 4 周内避免怀孕，从而将怀孕风险降至最低。 适当的方法被定义为那些在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法，例如植入、注射或贴片激素避孕、口服避孕药、宫内节育器、双屏障避孕、性节制。 将在筛选和基线时记录节育形式。

WOCBP 包括任何经历过月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经（定义为闭经 ³ 连续 12 个月）的女性；或接受激素替代疗法 [HRT] 且记录的血清促卵泡激素 [FSH] 水平 > 35 mIU/mL 的女性）。 即使是使用口服避孕药、其他激素避孕药（阴道产品、皮肤贴剂或植入或注射产品）或机械产品（如宫内节育器或屏障方法（隔膜、避孕套、杀精子剂））来预防怀孕的女性，或正在练习禁欲或其伴侣不育（例如输精管结扎术）应被视为具有生育潜力。 WOCBP 必须在研究产品开始前 72 小时内进行阴性尿妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）。

排除标准：

• WOCBP 不愿或不能使用可接受的方法在整个研究期间避免怀孕 [以及最后一剂研究产品后最多 4 周。
• WOCBP 使用不符合既定和可接受的医疗标准的违禁避孕方法。
• 怀孕或哺乳的妇女。
• 入组时或试验性产品给药前妊娠试验呈阳性的女性。
• 如果他们的伴侣是 WOCBP，性活跃的生育男性不使用有效的节育措施。
• 既往未报告任何反应不足（抑郁症状严重程度降低等于或大于 50%）或报告反应不足（抑郁症状严重程度降低小于 50%）的患者在治疗期间对超过 1 次先前充分的抗抑郁治疗试验当前抑郁发作（包括单一疗法治疗和不同的联合治疗方案），治疗剂量（由 MGH ATRQ 定义）22-23 和足够持续时间（任何单一疗法至少 6 周）。
• 报告在当前抑郁发作期间使用辅助药物（丁螺环酮、非典型抗精神病药、锂）治疗至少 4 周的抗抑郁药治疗的患者。
• 当前需要非自愿承诺或在筛选访视后 4 周内因当前重度抑郁发作住院的患者。
• 患有除广泛性焦虑症 (GAD: 300.02) 以外的其他 DSM-IV-TR Axis I 障碍的受试者， 社交焦虑症 (300.23)，或特定恐惧症 (300.29)。 如果合并症在临床上不稳定、需要治疗或在筛选前 6 个月内一直是治疗的主要焦点，则患有合并症 GAD、社交焦虑症或特定恐惧症的受试者不符合资格。 更具体地说，目前有 Axis I 诊断的患者
• 在当前或任何以前的抑郁发作中出现幻觉、妄想或任何精神病症状的患者。
• 根据 SCID-CT，在过去六个月内符合任何重大物质使用障碍的 DSM-IV-TR 标准的患者。
• 筛选后 6 周内或参与试验期间的任何时间接受新发心理治疗和/或躯体治疗（光疗、经颅磁刺激）的患者。
• 研究者认为有积极自杀倾向且有明显自杀风险的患者。
• 在过去一个月内参加过研究药物或设备的任何临床试验的患者。
• 经常轮班工作且睡眠-觉醒周期因工作而频繁改变的患者。
• 在过去 20 年内接受过 ECT 或一生中接受过迷走神经/深部脑刺激的患者。
• 不稳定的内科疾病，包括心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、呼吸系统疾病、内分泌疾病、神经疾病或血液疾病。
• 有明显神经系统疾病证据或病史的受试者，包括头部外伤伴意识丧失、中风病史、帕金森病、癫痫症、癫痫发作阈值降低的情况、任何病因（包括物质或药物戒断）的癫痫发作，正在服用药物控制癫痫发作，或癫痫发作风险增加的人，如脑电图病史和癫痫样活动（青少年热性惊厥除外）所证明的那样。
• 已知患有艾滋病或 HIV 呈阳性的受试者。
• 有明显药物或食物过敏或超敏反应史的患者。 具体而言，报告有药物诱发和/或食物诱发的哮喘、面部肿胀、舌头肿胀、血管性水肿、荨麻疹、喘鸣、荨麻疹、会厌肿胀、复发性皮疹、中毒性表皮坏死松解症或史蒂文斯-约翰逊综合征病史的患者.
• 根据病史或对当前精神状态的评估，研究者判断在试验过程中具有显着自杀风险的患者。 具有显着敌意和攻击行为史的患者，根据研究者的判断，根据历史或当前精神状态的评估，在试验过程中表现出实施暴力行为的重大风险。
• 有病史或有医疗状况证据的患者，这些病史会使他们面临重大不良事件的不当风险，或在试验过程中干扰安全性或有效性评估。
• 患有甲状腺疾病的患者（除非在过去至少三个月内通过药物治疗病情稳定）。
• 终生有 5-羟色胺综合征病史的患者。
• 有癫痫病史的患者。
• 在过去三个月内接种过疫苗的患者。
• 最近（两周内）患有病毒或全身性疾病的患者。
• 目前有皮疹的患者。
• 最近（两周内）开始服用任何药物的患者。
• 无法用处方药解释的尿液药物筛查呈阳性的患者。
• 筛选访视时 AST 和/或 ALT >2x ULN 的患者。
• 促甲状腺激素 (TSH) 浓度异常或肝炎试验阳性的患者。
• 具有临床显着实验室异常（血液学、化学、尿液分析）或具有潜在临床关注的安全值的患者（见表 3）。
• 屏幕或基线时舒张压 > 105 mmHg。
• 研究者判断具有医学意义的任何体征或症状，因为它们会影响患者的安全。
• QTc 值为 460 ms 或更大的患者。
• 已知对帕罗西汀和 EB-1010 过敏或过敏的患者。
• 既往接受过帕罗西汀治疗但对帕罗西汀无反应的患者
• 入组前 2 周内接受单胺氧化酶抑制剂（例如 Nardil、苯乙肼、Parnate、反苯环丙胺、Marplan、异卡波肼）治疗。
• 在试验期间可能需要同时服用违禁药物和/或其他抑郁症治疗的患者。
• 非自愿监禁的囚犯或对象。
• 因治疗精神或身体（例如传染病）疾病而被强制拘留的对象。
• 从屏幕访问到基线访问的 QIDS-SR19 总分反映的抑郁症状减少 25% 或更多的患者。
• 计划在研究过程中进行择期手术的患者。
• 有抗抑郁药引起的轻躁狂或烦躁病史的患者。
• 在筛选阶段表现出抗抑郁药物依从性低于 80%（按药丸计数衡量）的患者。