En paroksetin- og placebokontrollert studie på 50 mg/dag og 100 mg/dag av EB-1010 blant polikliniske pasienter med alvorlig depressiv lidelse som har reagert utilstrekkelig på tidligere selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og serotoninreuppinereSNRI (inhibitorer)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må kunne gi informert samtykke (som kreves av IRB/IEC) før oppstart av eventuelle prosedyrer som kreves av protokollen.
• Pasienter må være i stand til å forstå studiens natur, samtykke i å følge de foreskrevne doseringsregimene, rapportere til regelmessige kontorbesøk og kommunisere til studiepersonell om uønskede hendelser og samtidig medisinbruk.
• Pasienter med en diagnose av alvorlig depressiv episode som definert av DSM-IV-TR-kriteriene, basert på SCID-CT29; deres store depressive episode må anses som "gyldig" ved å bruke SAFER-kriteriet intervju24 administrert av eksterne, uavhengige vurderere.
• Pasienter som har rapportert en historie for den aktuelle depressive episoden med utilstrekkelig respons på 1 og ikke mer enn 1 adekvat SSRI- eller SNRI-behandling. En utilstrekkelig respons er definert som mindre enn 50 % reduksjon i alvorlighetsgraden av depressive symptomer, vurdert av MGH ATRQ administrert av eksterne, uavhengige vurderere. En adekvat studie er definert som en antidepressiv behandling i minst 8 uker med minimumsdosen som spesifisert i MGH ATRQ.
• Pasienter må ha en 17-elements Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-17) (hvis poengsum er avledet fra HAM-D-28)20-skåren ≥ 18 under screeningsfasen for å kvalifisere for inkludering. HAM-D-28 vil bli administrert av studieklinikerne ved screening og baseline-besøk, og av eksterne, uavhengige vurderere under screeningfasen på tidspunktet for SAFER-intervjuet.
• Pasienter må ha en kroppsmasseindeks (BMI) på ca. 18-40.
• Pasienter må kunne vurderes pålitelig på de psykiatriske skalaene som kreves av protokollen basert på etterforskerens vurdering.
• Pasienter må kunne forstå og lese engelsk.
• Placebo non-responders er definert som de pasientene som ikke klarte å oppnå minst 50 % reduksjon i MADRS-skåren ved besøk 8 (uke 6), OG har en MADRS-score på = eller > 16 ved besøk 8 (uke 6)
• Menn og kvinner i alderen 18 til 65 år inkludert.
• Møt DSM-IV-TR-kriteriene (ved Structured Clinical Interview for DSM-IV-TR - SCID-CT) for MDD, gjeldende.
• Behandlet med en av de tillatte SSRI- eller SNRI-er i tilstrekkelige doser (definert som 20 mg/dag eller mer av citalopram; 10 mg/dag eller mer av escitalopram, 50 mg/dag eller mer av sertralin; 125 mg/dag eller mer av venlafaksin; 60 mg/dag eller mer av duloksetin) under den aktuelle episoden i minst 8 uker, med samme, adekvate dose over de siste 4 ukene.
• Mellom skjermbesøk og baselinebesøk må pasienter dokumenteres å ha mindre enn 25 % reduksjon i QIDS-SR-skåre.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og i opptil 4 uker etter siste dose av undersøkelsesproduktet på en slik måte at risikoen for graviditet minimeres. Adekvate metoder er definert som de som resulterer i en lav sviktfrekvens (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig, som implantater, injiserbar eller plaster hormonell prevensjon, orale prevensjonsmidler, en spiral, dobbelbarriere prevensjon, seksuell avholdenhet. Form for prevensjon vil bli dokumentert ved screening og baseline.

WOCBP inkluderer alle kvinner som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal (definert som amenoré ³ 12 påfølgende måneder); eller kvinner på hormonbehandling [HRT] med dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon [FSH] nivå > 35 mIU/ml). Selv kvinner som bruker orale prevensjonsmidler, andre hormonelle prevensjonsmidler (vaginale produkter, hudplaster eller implanterte eller injiserbare produkter), eller mekaniske produkter som intrauterin enhet eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, sæddrepende midler) for å forhindre graviditet, eller praktiserer abstinens eller hvor partneren deres er steril (f.eks. vasektomi) bør anses å være i fertil alder. WOCBP må ha en negativ uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 72 timer før oppstart av undersøkelsesproduktet.

Ekskluderingskriterier:

• WOCBP som er uvillige eller ute av stand til å bruke en akseptabel metode for å unngå graviditet i hele studieperioden [og i opptil 4 uker etter siste dose av forsøksproduktet.
• WOCBP bruker en forbudt prevensjonsmetode som ikke oppfyller etablerte og akseptable medisinske standarder.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Kvinner med positiv graviditetstest ved registrering eller før administrasjon av undersøkelsesprodukt.
• Seksuelt aktive fertile menn bruker ikke effektiv prevensjon hvis partneren deres er WOCBP.
• Pasienter som ikke rapporterer noen tidligere utilstrekkelig respons (lik eller mer enn 50 % reduksjon i alvorlighetsgraden av depressive symptomer) eller rapporterer en utilstrekkelig respons (mindre enn 50 % reduksjon i alvorlighetsgraden av depressive symptomer) på mer enn 1 tidligere tilstrekkelige studier av antidepressive behandlinger i løpet av gjeldende depressiv episode (inkludert monoterapibehandling og distinkte kombinasjonsregimer) ved en terapeutisk dose (som definert av MGH ATRQ)22-23 og i tilstrekkelig varighet (minimum 6 uker for enhver monoterapi).
• Pasienter som rapporterer behandling med tilleggsmedisiner (buspiron, atypiske antipsykotika, litium) til sin antidepressive behandling i minimum 4 uker under den aktuelle depressive episoden.
• Pasienter med et aktuelt behov for ufrivillig engasjement eller som har vært innlagt innen 4 uker etter screeningbesøket for den aktuelle alvorlige depressive episoden.
• Personer med andre DSM-IV-TR akse I lidelser enn generalisert angstlidelse (GAD: 300.02), Sosial angstlidelse (300.23), eller spesifikk fobi (300.29). Personer med komorbid GAD, sosial angstlidelse eller spesifikk fobi er ikke kvalifisert hvis den komorbide tilstanden er klinisk ustabil, krever behandling eller har vært hovedfokus for behandlingen i løpet av 6 måneders perioden før screening. Mer spesifikt pasienter som har en aktuell akse I-diagnose
• Pasienter som opplever hallusinasjoner, vrangforestillinger eller psykotisk symptomatologi i gjeldende eller tidligere depressiv episode.
• Pasienter som har oppfylt DSM-IV-TR-kriteriene for en signifikant rusforstyrrelse i løpet av de siste seks månedene, basert på SCID-CT.
• Pasienter som får nyoppstartet psykoterapi og/eller somatisk terapi (lysterapi, transkraniell magnetisk stimulering) innen 6 uker etter screening, eller når som helst under deltakelse i forsøket.
• Pasienter som, etter etterforskerens oppfatning, er aktivt suicidale og i betydelig risiko for selvmord.
• Pasienter som har deltatt i en hvilken som helst klinisk utprøving med et undersøkelsesmiddel eller utstyr i løpet av den siste måneden.
• Pasienter som rutinemessig utfører skiftarbeid og hvis søvn-våkne-syklus ofte endres på grunn av arbeidet.
• Pasienter som har fått ECT i løpet av de siste 20 årene eller Vagal nerve/dyp hjernestimulering i løpet av livet.
• Ustabil medisinsk sykdom inkludert kardiovaskulær, lever-, nyre-, respiratorisk, endokrin, nevrologisk eller hematologisk sykdom.
• Personer med bevis eller historie med betydelig nevrologisk lidelse, inkludert hodetraumer med tap av bevissthet, historie med hjerneslag, Parkinsons sykdom, epilepsilidelse, tilstander som senker anfallsterskelen, anfall av enhver etiologi (inkludert substans- eller medikamentabstinenser), som tar medisiner for å kontrollere anfall, eller som har økt risiko for anfall som dokumentert av EEG med epileptiform aktivitet (med unntak av juvenile feberkramper).
• Personer som er kjent for å ha AIDS eller å være HIV-positive.
• Pasienter med en betydelig historie med legemiddel- eller matallergi eller overfølsomhet. Spesielt pasienter som rapporterer en historie med legemiddelindusert og/eller matindusert astma, ansiktshevelse, tungehevelse, angioødem, urticaria, stridor, elveblest, hevelse i epiglottis, tilbakevendende hudutslett, toksisk epidermal nekrolyse eller Stevens-Johnsons syndrom .
• Pasienter som etter etterforskerens vurdering representerer en betydelig risiko for å begå selvmord i løpet av rettssaken basert på historie eller evaluering av nåværende mental status. Pasienter med betydelig fiendtlighet og historie med aggressive handlinger som, etter etterforskerens vurdering, representerer en betydelig risiko for å begå voldelige handlinger i løpet av rettssaken basert på historie eller evaluering av nåværende mental status.
• Pasienter som har en historie eller bevis på en medisinsk tilstand som vil utsette dem for en overdreven risiko for en betydelig uønsket hendelse eller forstyrre vurderinger av sikkerhet eller effekt i løpet av forsøket.
• Pasienter med skjoldbruskkjertelpatologi (med mindre tilstanden har blitt stabilisert med medisiner i minst de siste tre månedene).
• Pasienter med en livslang historie med serotonergt syndrom.
• Pasienter med en betydelig historie med anfallsforstyrrelse.
• Pasienter som har fått vaksinasjon de siste tre månedene.
• Pasienter med en nylig (innen to uker) viral eller systemisk sykdom.
• Pasienter med aktuelle hudutslett.
• Pasienter som nylig (innen to uker) har begynt med medisiner.
• Pasienter som har en positiv urinmedisin, screener som ikke kan forklares med foreskrevne medisiner.
• Pasienter med ASAT og/eller ALAT >2x ULN ved screeningbesøket.
• Pasienter med unormale konsentrasjoner av thyreoideastimulerende hormon (TSH) eller positive hepatittprøver.
• Pasienter med klinisk signifikante laboratorieavvik (hematologi, kjemi, urinanalyse) eller med sikkerhetsverdier av potensiell klinisk bekymring (se tabell 3).
• Diastolisk blodtrykk > 105 mmHg ved skjermbilde eller baseline.
• Eventuelle tegn eller symptomer som, etter etterforskerens vurdering, er medisinsk betydningsfulle, ved at de vil påvirke pasientens sikkerhet.
• Pasienter med en QTc-verdi på 460 ms eller høyere.
• Pasienter som er kjent for å være allergiske eller overfølsomme overfor paroksetin og EB-1010.
• Pasienter tidligere behandlet med og ikke respondert på paroksetin
• Monoaminoksidasehemmere (f.eks. Nardil, fenelzin, Parnate, tranylcypromin, Marplan, isokarboksazid) behandling innen 2 uker før innmelding.
• Pasienter som sannsynligvis vil trenge forbudte samtidige medisiner og/eller annen depresjonsbehandling under forsøket.
• Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet.
• Personer som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom.
• Pasienter som viser en 25 % eller mer reduksjon i depressive symptomer som reflektert av QIDS-SR19 totalskåre fra skjermbesøk til baselinebesøk.
• Pasienter som planlegger å ha elektive operasjoner i løpet av studien.
• Pasienter med en historie med antidepressiva-indusert hypomani eller dysfori.
• Pasienter som viser mindre enn 80 % samsvar (målt ved antall piller) av sine antidepressiva under screeningfasen.