Eine Paroxetin- und Placebo-kontrollierte Studie mit 50 mg/Tag und 100 mg/Tag EB-1010 bei ambulanten Patienten mit schwerer depressiver Störung, die unzureichend auf vorherige selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) reagiert haben

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben (gemäß IRB/IEC), bevor protokollpflichtige Verfahren eingeleitet werden.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, die Art der Studie zu verstehen, der Einhaltung der vorgeschriebenen Dosierungsschemata zuzustimmen, sich zu regelmäßigen Arztbesuchen zu melden und das Studienpersonal über unerwünschte Ereignisse und die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten zu informieren.
• Patienten mit der Diagnose einer Episode einer Major Depression gemäß DSM-IV-TR-Kriterien, basierend auf SCID-CT29; Ihre depressive Episode muss anhand des SAFER-Kriterieninterviews24, das von externen, unabhängigen Bewertern durchgeführt wird, als „gültig“ eingestuft werden.
• Patienten, die während der aktuellen depressiven Episode eine unzureichende Reaktion auf eine und nicht mehr als eine adäquate SSRI- oder SNRI-Behandlung gemeldet haben. Eine unzureichende Reaktion ist definiert als eine Verringerung der depressiven Symptomschwere um weniger als 50 %, wie durch den MGH ATRQ beurteilt, der von externen, unabhängigen Bewertern durchgeführt wird. Eine adäquate Studie ist definiert als eine Antidepressivum-Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen, mindestens in der im MGH ATRQ angegebenen Mindestdosis.
• Um sich für die Aufnahme zu qualifizieren, müssen die Patienten während der Screening-Phase eine 17-Punkte-Hamilton-Bewertungsskala für Depressionen (HAM-D-17) (deren Punktzahl aus der HAM-D-28 abgeleitet wird)20 aufweisen und einen Wert von ≥ 18 aufweisen. Das HAM-D-28 wird von den Studienärzten beim Screening und bei den Baseline-Besuchen sowie von externen, unabhängigen Gutachtern während der Screening-Phase zum Zeitpunkt des SAFER-Interviews verabreicht.
• Die Patienten müssen einen Body-Mass-Index (BMI) von etwa 18-40 haben.
• Patienten müssen anhand der im Protokoll geforderten psychiatrischen Skalen auf der Grundlage des Urteils des Prüfarztes zuverlässig bewertet werden können.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Englisch zu verstehen und zu lesen.
• Als Placebo-Non-Responder gelten Patienten, die bei Besuch 8 (Woche 6) keine mindestens 50 %ige Senkung ihres MADRS-Scores erreichen konnten UND bei Besuch 8 (Woche 6) einen MADRS-Score von = oder > 16 haben.
• Männer und Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren.
• Erfüllen Sie die DSM-IV-TR-Kriterien (durch strukturiertes klinisches Interview für DSM-IV-TR – SCID-CT) für MDD, aktuell.
• Behandelt mit einem der zugelassenen SSRIs oder SNRIs in angemessenen Dosen (definiert als 20 mg/Tag oder mehr Citalopram; 10 mg/Tag oder mehr Escitalopram, 50 mg/Tag oder mehr Sertralin; 125 mg/Tag oder mehr Venlafaxin; 60 mg/Tag oder mehr Duloxetin) während der aktuellen Episode über mindestens 8 Wochen, mit der gleichen, ausreichenden Dosis über die letzten 4 Wochen.
• Zwischen dem Screening und den Basisuntersuchungen muss dokumentiert werden, dass bei den Patienten eine Reduzierung des QIDS-SR-Scores um weniger als 25 % vorliegt.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und bis zu 4 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden, und zwar so, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird. Als angemessene Methoden gelten solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen, wie z. B. Implantate, injizierbare oder hormonale Verhütungspflaster, orale Kontrazeptiva, ein IUP, Doppelbarriere-Kontrazeption, sexuelle Empfängnisverhütung Abstinenz. Die Form der Empfängnisverhütung wird beim Screening und bei Studienbeginn dokumentiert.

Zu den WOCBP zählen alle Frauen, bei denen eine Menarche aufgetreten ist und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben oder sich nicht in der Postmenopause befinden (definiert als Amenorrhoe ³ 12 aufeinanderfolgende Monate); oder Frauen unter Hormonersatztherapie (HRT) mit dokumentiertem Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 35 mIU/ml). Sogar Frauen, die orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva (Vaginalprodukte, Hautpflaster oder implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder praktizieren Abstinenz oder Unfruchtbarkeit des Partners (z. B. Vasektomie) sollten als gebärfähig angesehen werden. Bei WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn des Prüfpräparats ein negativer Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.

Ausschlusskriterien:

• WOCBP, die während des gesamten Studienzeitraums [und bis zu 4 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats] nicht bereit oder in der Lage sind, eine akzeptable Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft anzuwenden.
• WOCBP verwendet eine verbotene Verhütungsmethode, die nicht den etablierten und akzeptablen medizinischen Standards entspricht.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Frauen mit einem positiven Schwangerschaftstest bei der Einschreibung oder vor der Verabreichung des Prüfpräparats.
• Sexuell aktive fruchtbare Männer wenden keine wirksame Verhütungsmethode an, wenn ihre Partner WOCBP sind.
• Patienten, die zuvor kein unzureichendes Ansprechen (Abnahme der Schwere der depressiven Symptome um mindestens 50 %) oder über ein unzureichendes Ansprechen (Abnahme der Schwere der depressiven Symptome um weniger als 50 %) auf mehr als einen vorherigen adäquaten Versuch mit antidepressiven Behandlungen während der Behandlung berichten aktuelle depressive Episode (einschließlich Monotherapie und verschiedener Kombinationstherapien) in einer therapeutischen Dosis (wie im MGH ATRQ definiert)22-23 und für eine angemessene Dauer (mindestens 6 Wochen für jede Monotherapie).
• Patienten, die über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen während der aktuellen depressiven Episode eine Behandlung mit Zusatzmedikamenten (Buspiron, atypische Antipsychotika, Lithium) zu ihrer Antidepressivum-Therapie berichten.
• Patienten mit einem aktuellen Bedarf an unfreiwilliger Einweisung oder die innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening-Besuch wegen der aktuellen Episode einer Major Depression ins Krankenhaus eingeliefert wurden.
• Probanden mit anderen DSM-IV-TR-Achse-I-Störungen außer der generalisierten Angststörung (GAD: 300,02), Soziale Angststörung (300.23) oder spezifische Phobie (300.29). Personen mit komorbider GAD, sozialer Angststörung oder spezifischer Phobie sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn die komorbide Erkrankung klinisch instabil ist, eine Behandlung erfordert oder innerhalb der sechs Monate vor dem Screening im Mittelpunkt der Behandlung stand. Genauer gesagt, Patienten mit einer aktuellen Achse-I-Diagnose
• Patienten, bei denen während der aktuellen oder einer früheren depressiven Episode Halluzinationen, Wahnvorstellungen oder andere psychotische Symptome auftreten.
• Patienten, die innerhalb der letzten sechs Monate die DSM-IV-TR-Kriterien für eine signifikante Substanzgebrauchsstörung erfüllt haben, basierend auf dem SCID-CT.
• Patienten, die innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Teilnahme an der Studie neu begonnene Psychotherapie und/oder somatische Therapie (Lichttherapie, transkranielle Magnetstimulation) erhalten.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes aktiv suizidgefährdet sind und ein erhebliches Suizidrisiko haben.
• Patienten, die im letzten Monat an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät teilgenommen haben.
• Patienten, die regelmäßig Schichtarbeit leisten und deren Schlaf-Wach-Rhythmus sich aufgrund ihrer Arbeit häufig ändert.
• Patienten, die in den letzten 20 Jahren eine EKT oder im Laufe ihres Lebens eine Vagusnerv-/Tiefenhirnstimulation erhalten haben.
• Instabile medizinische Erkrankungen, einschließlich Herz-Kreislauf-, Leber-, Nieren-, Atemwegs-, endokriner, neurologischer oder hämatologischer Erkrankung.
• Personen mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer erheblichen neurologischen Störung, einschließlich Kopftrauma mit Bewusstlosigkeit, Schlaganfall in der Vorgeschichte, Parkinson-Krankheit, Epilepsiestörung, Erkrankungen, die die Anfallsschwelle herabsetzen, Anfällen jeglicher Ursache (einschließlich Substanz- oder Drogenentzug), die Medikamente einnehmen zur Kontrolle von Anfällen, oder bei denen ein erhöhtes Anfallsrisiko besteht, was durch ein EEG in der Vorgeschichte mit epileptiformer Aktivität nachgewiesen wurde (mit Ausnahme juveniler Fieberkrämpfe).
• Personen, von denen bekannt ist, dass sie AIDS haben oder HIV-positiv sind.
• Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte von Arzneimittel- oder Nahrungsmittelallergien oder -überempfindlichkeiten. Insbesondere Patienten, die in der Vergangenheit über medikamenten- und/oder nahrungsmittelbedingtes Asthma, Gesichtsschwellungen, Zungenschwellungen, Angioödeme, Urtikaria, Stridor, Nesselsucht, Epiglottisschwellungen, wiederkehrende Hautausschläge, toxische epidermale Nekrolyse oder Stevens-Johnson-Syndrom berichten .
• Patienten, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes im Verlauf der Studie ein erhebliches Selbstmordrisiko besteht, basierend auf der Anamnese oder der Beurteilung des aktuellen Geisteszustands. Patienten mit erheblicher Feindseligkeit und aggressiven Handlungen in der Vorgeschichte, bei denen nach Einschätzung des Prüfers aufgrund der Anamnese oder der Beurteilung des aktuellen Geisteszustands im Verlauf der Studie ein erhebliches Risiko besteht, Gewalttaten zu begehen.
• Patienten, bei denen in der Vorgeschichte eine Krankheit aufgetreten ist oder Anzeichen dafür vorliegen, dass sie einem übermäßigen Risiko eines erheblichen unerwünschten Ereignisses ausgesetzt wären oder die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit im Verlauf der Studie beeinträchtigen würden.
• Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen (es sei denn, der Zustand konnte in den letzten drei Monaten medikamentös stabilisiert werden).
• Patienten mit einer lebenslangen Vorgeschichte von Serotonin-Syndrom.
• Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte einer Anfallserkrankung.
• Patienten, die in den letzten drei Monaten eine Impfung erhalten haben.
• Patienten mit einer kürzlich (innerhalb von zwei Wochen) viralen oder systemischen Erkrankung.
• Patienten mit aktuellen Hautausschlägen.
• Patienten, die vor kurzem (innerhalb von zwei Wochen) mit der Einnahme von Medikamenten begonnen haben.
• Patienten mit einem positiven Drogentest im Urin, der nicht durch verschriebene Medikamente erklärt werden kann.
• Patienten mit AST und/oder ALT >2x ULN beim Screening-Besuch.
• Patienten mit abnormalen Konzentrationen des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) oder positiven Hepatitis-Tests.
• Patienten mit klinisch signifikanten Laboranomalien (Hämatologie, Chemie, Urinanalyse) oder mit Sicherheitswerten, die potenziell klinisch bedenklich sind (siehe Tabelle 3).
• Diastolischer Blutdruck > 105 mmHg beim Screening oder bei Studienbeginn.
• Alle Anzeichen oder Symptome, die nach Einschätzung des Prüfarztes medizinisch bedeutsam sind, da sie die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen würden.
• Patienten mit einem QTc-Wert von 460 ms oder mehr.
• Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie allergisch oder überempfindlich gegen Paroxetin und EB-1010 sind.
• Patienten, die zuvor mit Paroxetin behandelt wurden und nicht darauf ansprachen
• Behandlung mit Monoaminoxidasehemmern (z. B. Nardil, Phenelzin, Parnate, Tranylcypromin, Marplan, Isocarboxazid) innerhalb der 2 Wochen vor der Einschreibung.
• Patienten, die während der Studie wahrscheinlich verbotene Begleitmedikamente und/oder andere Depressionsbehandlungen benötigen würden.
• Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.
• Personen, die wegen der Behandlung einer psychischen oder körperlichen Erkrankung (z. B. einer Infektionskrankheit) zwangsweise inhaftiert sind.
• Patienten, die einen Rückgang der depressiven Symptome um 25 % oder mehr zeigen, wie sich im QIDS-SR19-Gesamtscore vom Screening-Besuch bis zum Baseline-Besuch widerspiegelt.
• Patienten, die im Verlauf der Studie elektive Operationen planen.
• Patienten mit einer durch Antidepressiva induzierten Hypomanie oder Dysphorie in der Vorgeschichte.
• Patienten, die während der Screening-Phase eine Compliance von weniger als 80 % (gemessen an der Anzahl der Pillen) ihrer Antidepressiva nachweisen.