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Une étude pour comparer trois formulations différentes de gel de ténofovir à 1 % lorsqu'il est administré par voie rectale

6 novembre 2013 mis à jour par: Ian McGowan

Une étude randomisée en double aveugle de phase 1 sur l'innocuité, l'acceptabilité et la pharmacocinétique comparant trois formulations de gel de ténofovir à 1 % administré par voie rectale à des adultes séronégatifs pour le VIH-1

Il s'agit d'une étude à double insu, randomisée, d'innocuité, d'acceptabilité, de pharmacocinétique et d'efficacité ex vivo de trois formulations de microbicides à base de ténofovir appliquées par voie rectale. Environ 18 hommes et femmes séronégatifs évaluables au total (~9 par site) seront inscrits sur deux sites d'étude : l'Université de Californie à Los Angeles (UCLA) et le Magee-Womens Research Institute (MWRI) de l'Université de Pittsburgh.

Chaque participant subira sept expositions rectales à la formulation rectale spécifique (FR) et sept expositions rectales à la formulation vaginale à teneur réduite en glycérine (RGVF) du gel de ténofovir à 1 %, mais une seule exposition à la formulation vaginale (VF), qui sera couplé à six expositions précédentes au Gel Placebo Universel HEC pour équilibrer l'étape d'étude VF. L'accumulation des participants prendra environ 6 mois et chaque participant sera à l'étude pendant environ 3 mois. La durée totale de l'étude sera d'environ 1 an.

Les principaux objectifs de l'étude sont la sécurité, l'acceptabilité et la pharmacocinétique, en particulier :

  • Évaluer l'innocuité de chaque formulation de gel microbicide à base de ténofovir lorsqu'elle est appliquée par voie rectale
  • Évaluer l'acceptabilité de chaque formulation de gel microbicide à base de ténofovir lorsqu'elle est appliquée par voie rectale
  • Comparer la pharmacocinétique systémique et de compartiment entre les trois formulations de gel microbicide à base de ténofovir lorsqu'elles sont appliquées par voie rectale

L'objectif secondaire de l'étude est d'évaluer l'immunotoxicité muqueuse de chaque formulation de gel microbicide à base de ténofovir lorsqu'elle est appliquée par voie rectale.

Et l'objectif exploratoire de l'étude est d'évaluer l'efficacité préliminaire (ex vivo) de chaque formulation de gel microbicide à base de ténofovir en utilisant des explants de biopsie après que chaque produit a été appliqué par voie rectale.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

13

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90024
        • UCLA Center for Prevention Research
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15213
        • Magee/University of Pittsburgh

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. ≥ Âge de 18 ans au moment du dépistage
  2. Disposé et capable de communiquer en anglais
  3. Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude
  4. Volonté et capable de fournir des informations de localisation adéquates
  5. Comprend et accepte les exigences locales en matière de déclaration des infections sexuellement transmissibles (IST)
  6. VIH-1 non infecté lors du dépistage selon l'algorithme standard DAIDS en annexe II
  7. Doit avoir été vacciné ou avoir une immunité naturelle contre l'hépatite B, qui sera vérifiée par un test positif d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) lors du dépistage (Remarque : un re-dépistage sera autorisé pour les personnes qui ne sont pas immunisées contre l'hépatite B, mais se faire vacciner.)
  8. Disponibilité à revenir pour toutes les visites d'étude, sauf circonstances imprévues
  9. Disposé à s'abstenir de RAI et de pratiques impliquant l'insertion de quoi que ce soit dans le rectum (drogue, lavement, pénis ou jouet sexuel) pendant 72 heures avant et 72 heures après chaque sigmoïdoscopie flexible et exposition au produit de l'étude.
  10. Doit accepter d'utiliser les préservatifs fournis par l'étude pendant toute la durée de l'étude
  11. Doit être en bonne santé générale
  12. Doit accepter de ne pas participer à d'autres essais interventionnels et/ou médicamenteux simultanés

  13. Par rapport de participant lors de la sélection, une histoire de RAI consensuel au moins une fois au cours des trois derniers mois.

    En plus des critères énumérés ci-dessus, les participantes doivent répondre aux critères suivants :

  14. Disposé à s'abstenir d'insérer quoi que ce soit dans le vagin (drogue, douche, pénis ou jouet sexuel) autre que les écouvillons / éponges pour la collecte d'échantillons liés à l'étude pendant 24 heures avant et après chaque exposition au produit de l'étude
  15. Post-ménopause ou utilisant (ou souhaitant utiliser) une forme acceptable de contraception (par exemple, dispositif intra-utérin (DIU), contraception hormonale, stérilisation chirurgicale ou vasectomie du partenaire masculin). Si la participante n'a que des partenaires féminines, la méthode de contraception sera notée comme méthode de barrière dans la documentation de l'étude. L'abstinence temporaire due à l'absence de partenaire(s) pendant la durée de l'étude sera acceptable.

Critère d'exclusion:

  1. Anomalies de la muqueuse colorectale ou symptôme(s) colorectal(s) significatif(s) qui, de l'avis du clinicien, représentent une contre-indication à la biopsie (y compris, mais sans s'y limiter, la présence de toute blessure non résolue, d'un état infectieux ou inflammatoire de la muqueuse locale et la présence de hémorroïdes externes symptomatiques).
  2. Lors du dépistage : symptômes signalés par le participant et/ou diagnostic clinique ou de laboratoire d'une infection rectale ou de l'appareil reproducteur actif nécessitant un traitement conformément aux directives actuelles du CDC ou d'une infection des voies urinaires (IVU) symptomatique. Les infections nécessitant un traitement comprennent la vaginose bactérienne symptomatique, la candidose vaginale symptomatique, d'autres vaginites, la trichomonase, la chlamydia (CT), la gonorrhée (GC), la syphilis, les lésions actives du HSV, le chancre mou, la maladie inflammatoire pelvienne, les plaies ou ulcères génitaux, la cervicite ou les verrues génitales symptomatiques nécessitant un traitement. Notez qu'un diagnostic séropositif pour le VHS-1 ou le VHS-2 sans lésions actives est autorisé, car aucun traitement n'est requis. (Remarque : dans les cas de GC/CT non anorectaux identifiés lors du dépistage, un nouveau dépistage 2 mois après la visite de dépistage sera autorisé.)
  3. Par rapport de participant et/ou diagnostic clinique ou de laboratoire, IST anorectale dans les six mois précédant la visite de dépistage

  4. A la projection :

    1. Hémoglobine < 10,0 g/dL
    2. Numération plaquettaire inférieure à 100 000/mm3
    3. Nombre de globules blancs < 2 000 cellules/mm3 ou > 15 000 cellules/mm3
    4. Pour les femmes : clairance de la créatinine calculée inférieure à 60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault où la clairance de la créatinine en mL/min (140-âge en années) x (poids en kg) x (0,85 pour la femme)/72 x (créatinine sérique en mg/dL)
    5. Pour les hommes : clairance de la créatinine calculée inférieure à 60 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault où la clairance de la créatinine en ml/min = (140 - âge en années) x (poids en kg) x (1 pour l'homme)/72 x (sérum créatinine en mg/dL)
    6. Créatinine sérique> 1,3 × la limite supérieure de la normale (LSN) du laboratoire du site
    7. Alanine transaminase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 × la LSN du laboratoire du site
    8. +1 glucose ou +1 protéine à l'analyse d'urine (UA)
    9. Antécédents de problèmes de saignement (vérifiés par le test du temps de prothrombine (PT)/International Normalized Ratio (INR))
    10. Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)
  5. Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale importante de l'avis de l'investigateur
  6. Réaction allergique connue au méthylparabène, au propylparabène, à l'acide sorbique, à la glycérine, au glycérol ou au ténofovir
  7. Partenaire(s) séropositif(s) actuel(s) connu(s)
  8. Selon le rapport du participant lors de l'inscription, antécédents de consommation quotidienne excessive d'alcool (tel que défini par le CDC comme une consommation excessive d'alcool consistant en une consommation moyenne de plus de 2 verres par jour pour les hommes et de plus d'un verre par jour pour les femmes), consommation excessive d'alcool fréquente ou la consommation de drogues illicites, y compris les drogues injectables, les méthamphétamines (crystal meth), l'héroïne ou la cocaïne, y compris le crack, au cours des 12 derniers mois

  9. Rapport par participant lors de la sélection, utilisation prévue et/ou refus de s'abstenir des médicaments suivants pendant la période de participation à l'étude :

    1. Héparine, dont Lovenox®
    2. Warfarine
    3. Plavix® (bisulfate de clopidogrel)
    4. Médicaments administrés par voie rectale (y compris les produits en vente libre)
    5. Acyclovir, valacyclovir, famciclovir et TDF
    6. > 81 mg d'aspirine par jour ET refus et/ou incapacité d'arrêter complètement toute utilisation d'aspirine ou de médicaments contenant de l'aspirine pendant 3 jours avant et 3 jours après la procédure de prélèvement de la biopsie
    7. Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
    8. Tout autre médicament associé à une probabilité accrue de saignement après une biopsie muqueuse
  10. Par le rapport du participant lors du dépistage, l'utilisation de médicaments immunomodulateurs systémiques, de médicaments administrés par voie rectale, de produits administrés par voie rectale (y compris les préservatifs) contenant du N-9 ou de tout produit expérimental dans les 4 semaines précédant la visite d'inscription/d'évaluation de base et tout au long de la participation à l'étude
  11. Antécédents d'urticaire récurrente

  12. Toute autre condition ou traitement antérieur qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le consentement éclairé, rendrait la participation à l'étude dangereuse, rendrait l'individu inapte à l'étude ou incapable de se conformer aux exigences de l'étude. Ces conditions peuvent inclure, mais sans s'y limiter, des antécédents actuels ou récents de toxicomanie grave, progressive ou incontrôlée, ou de maladie rénale, hépatique, hématologique, gastro-intestinale, endocrinienne, pulmonaire, neurologique ou cérébrale.

    En plus des critères énumérés ci-dessus, les participantes seront exclues si elles répondent à l'un des critères suivants :

  13. Enceinte à l'inscription/visite de référence
  14. Allaitement au moment du dépistage ou intention d'allaiter pendant la participation à l'étude selon le rapport du participant.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Stade de formulation rectale spécifique (RF)
Au cours de cette étape, les participants recevront sept doses administrées par voie rectale de la formulation rectale spécifique (FR), la première et la dernière dose étant administrées en clinique et cinq doses intermédiaires auto-administrées par un participant à domicile. Divers échantillons seront prélevés après l'administration de la dernière dose, notamment du sang, des sécrétions vaginales et rectales et des biopsies endoscopiques. Le sang et les liquides seront en outre prélevés 2 heures, 4 heures et 24 heures après l'administration de la dernière dose.
Médicament: Formulation rectale (FR) de gel de ténofovir 1 %
Le RF est une formulation de gel visqueux incolore translucide contenant 1 % (p/p) de ténofovir (PMPA) formulé dans de l'eau purifiée avec de l'EDTA, de la glycérine, du méthylparabène, du propylparabène, du carbopol, de la carboxyméthylcellulose sodique et un pH ajusté à 7. Le RF est proche de l'isoosmolaire avec une osmolalité de 479 mOsmol/kg. Sept doses de cette formulation seront utilisées.
Comparateur actif: Stade de la formulation vaginale (FV)

Au cours de cette étape, une seule exposition à la formulation vaginale (VF) sera administrée (en tant que septième dose de l'étape), mais elle sera couplée à six expositions précédentes au Gel Placebo Universel HEC pour l'équilibrer avec les trois autres étapes de l'étude.

Les première et dernière doses seront administrées en clinique, et après l'administration de la dernière dose, divers échantillons seront prélevés, notamment du sang, des sécrétions vaginales et rectales et des biopsies endoscopiques. Du sang et des liquides supplémentaires seront prélevés 2, 4 et 24 heures après l'administration de la septième dose.
Médicament: Formulations vaginales (VF originale et formulation vaginale réduite en glycérine RGVF) de gel de ténofovir 1 %
Le VF original est une formulation de gel transparent et visqueux contenant 1 % (poids/poids) de ténofovir (PMPA, 9-[(R)-2-(phosphonométhoxy)propyl]adénine monohydraté), formulé dans de l'eau purifiée avec de l'édétate disodique, de l'acide citrique acide, glycérine, méthylparabène, propylparabène, hydroxyéthylcellulose et pH ajusté à 4-5. Une dose de cette formulation sera utilisée, avec 6 doses du gel placebo HEC qui la précèdent pour équilibrer cette étape d'étude. La formulation de glycérine réduite (RGVF) est une modification de la VF originale - elle a une teneur en glycérine plus faible que la VF et une osmolalité significativement réduite (836 ou 846 contre 3111 mOsmol/kg). L'abaissement de la teneur en glycérine a fait baisser la viscosité, de sorte que la concentration en HEC a été augmentée de 10 % (un changement considéré comme insignifiant). La quantité de parabènes a été augmentée de 10 % chacun pour améliorer l'efficacité antimicrobienne. La formulation du RGVF a depuis été modifiée pour augmenter la viscosité. Sept doses de RGVF seront utilisées dans cette étude.
Médicament: Formulation universelle de gel placebo HEC
Le gel placebo universel HEC contient de l'hydroxyéthylcellulose comme agent gélifiant, de l'eau purifiée, du chlorure de sodium, de l'acide sorbique et de l'hydroxyde de sodium. Le gel est isotonique et formulé à un pH de 4,4 pour éviter de perturber le pH vaginal normal et a une capacité tampon minimale pour éviter l'inactivation des agents pathogènes sexuellement transmissibles. L'hydroxyéthylcellulose est utilisée pour estimer la viscosité des candidats gels microbicides. Chaque applicateur pré-rempli délivrera environ 4 ml de gel placebo HEC. Six doses de ce gel seront utilisées pour équilibrer le stade VF de l'étude.
Comparateur actif: Stade de formulation vaginale réduite en glycérine (RGVF)
Au cours de cette étape, les participants recevront sept doses administrées par voie rectale de la formulation vaginale réduite en glycérine (RGVF), la première et la dernière dose étant administrées en clinique et cinq doses intermédiaires auto-administrées par un participant à domicile. Divers échantillons seront prélevés après l'administration de la dernière dose, notamment du sang, des sécrétions vaginales et rectales et des biopsies endoscopiques. Le sang et les liquides seront en outre prélevés 2 heures, 4 heures et 24 heures après l'administration de la dernière dose.
Médicament: Formulations vaginales (VF originale et formulation vaginale réduite en glycérine RGVF) de gel de ténofovir 1 %
Le VF original est une formulation de gel transparent et visqueux contenant 1 % (poids/poids) de ténofovir (PMPA, 9-[(R)-2-(phosphonométhoxy)propyl]adénine monohydraté), formulé dans de l'eau purifiée avec de l'édétate disodique, de l'acide citrique acide, glycérine, méthylparabène, propylparabène, hydroxyéthylcellulose et pH ajusté à 4-5. Une dose de cette formulation sera utilisée, avec 6 doses du gel placebo HEC qui la précèdent pour équilibrer cette étape d'étude. La formulation de glycérine réduite (RGVF) est une modification de la VF originale - elle a une teneur en glycérine plus faible que la VF et une osmolalité significativement réduite (836 ou 846 contre 3111 mOsmol/kg). L'abaissement de la teneur en glycérine a fait baisser la viscosité, de sorte que la concentration en HEC a été augmentée de 10 % (un changement considéré comme insignifiant). La quantité de parabènes a été augmentée de 10 % chacun pour améliorer l'efficacité antimicrobienne. La formulation du RGVF a depuis été modifiée pour augmenter la viscosité. Sept doses de RGVF seront utilisées dans cette étude.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Apparition d'événements indésirables et/ou de résultats de laboratoire anormaux Grade 2 ou supérieur
Délai: Les participants seront suivis pendant toute la durée de l'étude, une moyenne prévue de 12 semaines
Événements indésirables cliniques et de laboratoire de grade 2 ou plus, tels que définis par la Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events, Version 1.0, décembre 2004 et Addenda 1 et 3 (Female Genital and Rectal Grading Tables for Use in Microbicide Studies ) seront utilisés pour évaluer la sécurité.
Les participants seront suivis pendant toute la durée de l'étude, une moyenne prévue de 12 semaines
Proportion de participants signalant les caractéristiques du produit comme des obstacles à l'utilisation
Délai: 24 heures après l'administration de la septième dose de chaque produit à l'étude
Nous calculerons la proportion de participants qui déclarent que les caractéristiques du produit sont considérées comme un obstacle à l'utilisation, opérationnalisées comme ayant une note inférieure à 3 sur une échelle de Likert à 5 points, dans le fait de ne pas aimer ou la probabilité d'un futur obstacle à l'utilisation. Les entretiens téléphoniques seront enregistrés sur bande audio, transcrits et analysés pour le contenu. Dans ce processus, nous serons en mesure d'intégrer les données qualitatives pour mieux comprendre les réponses quantitatives.
24 heures après l'administration de la septième dose de chaque produit à l'étude
Aire sous la courbe (AUC)
Délai: 30 min, 2h, 4h et 24h après l'administration aux visites 4, 5, 7, 8, 10 et 11

Les concentrations de ténofovir seront mesurées via :

  • Plasma
  • PBMC (intracellulaire)
  • Fluide rectal
  • Fluide vaginal, chez les participantes
  • Homogénats de tissus de la muqueuse rectale
  • MMC rectale

Les concentrations de diphosphate de ténofovir seront mesurées via :

  • PBMC
  • Homogénats de tissus de la muqueuse rectale
  • MMC rectale
30 min, 2h, 4h et 24h après l'administration aux visites 4, 5, 7, 8, 10 et 11

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modifications de la microflore rectale
Délai: 30 min avant la première dose et 24 h après la septième dose de chaque gel à l'étude
Les mesures de la microflore seront notées sur une échelle ordinale de 0 à 4 et enregistrées au départ et après l'exposition. En fonction des distributions empiriques entre les points de cette échelle, les procédures statistiques impliqueront soit une analyse des différences réelles avant-après (ordinales), soit des versions dichotomisées des scores avant et après (binaires).
30 min avant la première dose et 24 h après la septième dose de chaque gel à l'étude
Modifications des taux de cytokines dans les sécrétions rectales
Délai: 30 min avant la première dose, 30 min avant la septième dose et 24 h après la septième dose de chaque gel à l'étude
Des comparaisons seront utilisées pour examiner si (i) il y a un changement global des niveaux de cytokines avant/après (24 heures) chaque exposition au produit et (ii) si les produits de l'étude diffèrent significativement les uns des autres en termes de changement pré-post.
30 min avant la première dose, 30 min avant la septième dose et 24 h après la septième dose de chaque gel à l'étude
Modifications de l'histologie rectale
Délai: 30 minutes après la septième dose de chaque gel à l'étude
L'examen d'échelles à deux points (normal versus anormal) ou à trois points (normal, légèrement anormal, anormal) sera entrepris. Comme ci-dessus, des comparaisons seront utilisées pour examiner si (i) il y a un changement global dans les scores histologiques avant/après (24 heures) chaque exposition au produit et (ii) si les produits de l'étude diffèrent significativement les uns des autres en termes de changement pré-post.
30 minutes après la septième dose de chaque gel à l'étude
Modifications du phénotype des cellules CD4 du tissu rectal
Délai: 30 minutes après la septième dose de chaque gel à l'étude
des comparaisons seront utilisées pour examiner si (i) il y a un changement global dans les populations de cellules avant/après (24 heures) chaque exposition au produit et (ii) si les produits de l'étude diffèrent significativement les uns des autres en termes de changement pré-post.
30 minutes après la septième dose de chaque gel à l'étude
Modifications des taux d'ARNm des cytokines de la muqueuse intestinale
Délai: 30 minutes après l'administration de la septième dose de chaque gel à l'étude
Les niveaux d'ARNm seront utilisés pour évaluer la stabilité (corrélations intra-sujet) et les différences cliniquement significatives entre les groupes de traitement.
30 minutes après l'administration de la septième dose de chaque gel à l'étude

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Ian McGowan

Collaborateurs

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
CONRAD

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Ian McGowan, MD, PhD, FRCP, Magee-Womens Research Institute

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mars 2013

Achèvement primaire (Réel)

1 novembre 2013

Achèvement de l'étude (Réel)

1 novembre 2013

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 février 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

9 avril 2012

Première publication (Estimation)

11 avril 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

7 novembre 2013

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 novembre 2013

Dernière vérification

1 novembre 2013

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CHARM-01
  • 5U19AI082637 (NIH)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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