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Innocuité et effet de l'inhibiteur d'HDAC panobinostat sur l'expression du VIH-1 chez les patients sous HAART suppressif (CLEAR)

24 février 2014 mis à jour par: University of Aarhus

Étude sur l'innocuité et l'efficacité de l'inhibiteur d'histone désacétylase panobinostat pour purger le VIH-1 du réservoir latent (CLEAR)

Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité et la capacité du panobinostat à réactiver la transcription du VIH dans les lymphocytes T CD4+ infectés de manière latente chez les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral stable.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Malgré un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) efficace, l'infection par le VIH persiste et rebondit après l'interruption du traitement, vraisemblablement en raison d'infections latentes de cellules T CD4+ au repos. Pour parvenir à l'éradication de l'infection par le VIH, ce réservoir de cellules infectées par le VIH de manière latente doit être épuisé.

Plusieurs stratégies thérapeutiques sont envisagées dans la recherche liée à la guérison du VIH. Une approche consiste à exploiter la capacité des inhibiteurs de l'histone désacétylase (HDAC) à réactiver l'expression du VIH-1 dans des cellules infectées de manière latente en présence de HAART.

Il s'agit d'un essai de phase I/II interventionnel à groupe unique, non randomisé, initié par un chercheur, conçu pour évaluer l'innocuité et la capacité du panobinostat oral à activer la transcription du VIH dans les lymphocytes T CD4+ infectés de manière latente chez des patients infectés par le VIH sous HAART suppressif. L'étude recrutera 16 patients. Chaque sujet sera utilisé comme son propre contrôle dans une conception avant-après : les critères d'évaluation mesurés après l'intervention de l'étude seront comparés à la ligne de base pour chaque sujet.

L'étude principale comprendra trois phases :

  1. Une phase de dépistage/observation pré-traitement de 4 semaines (semaines 0-4)
  2. Une phase de traitement de 8 semaines (semaines 4 à 12), au cours de laquelle 20 mg de panobinostat seront administrés par voie orale les jours 1, 3 et 5 (TIW) toutes les deux semaines (QOW) tout en maintenant un HAART de fond (co-thérapie)
  3. Une phase de suivi post-traitement de 24 semaines (semaines 12 à 36) pour évaluer l'effet du traitement à l'étude

Les participants à l'étude seront examinés 13 fois au cours du traitement et du suivi de l'étude. Le sang sera prélevé pour les évaluations de la charge virale du VIH, la numération des cellules CD4, la biochimie, l'hématologie et des analyses immunologiques et virologiques supplémentaires. Un électrocardiogramme du cœur (ECG) sera effectué lors du dépistage, les jours 10 et 24 après le début du traitement.

L'innocuité et la tolérabilité du panobinostat seront évaluées sur la base d'examens physiques, de tests de laboratoire et de questions sur les problèmes que les patients pourraient avoir rencontrés au cours de l'étude. Un calendrier prédéfini guidera la modification de la dose en cas d'effets indésirables inacceptables.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

15

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Danemark
      • Aarhus, Danemark, 8200
        • Department of Infectious Diseases, Aarhus University Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Infection par le VIH-1 documentée
  • Âge >18 ans
  • ARN plasmatique VIH-1 <50 copies/ml depuis au moins 2 ans avec au moins 2 mesures de la charge virale par an. Les épisodes d'un seul ARN plasmatique du VIH 50-199 copies/ml n'excluront pas la participation si l'ARN plasmatique du VIH ultérieur était <50 copies/ml
  • Recevoir un HAART, défini comme au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse plus un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, un inhibiteur de l'intégrase ou un inhibiteur de la protéase
  • Numération des lymphocytes T CD4 +> 500 / mm3 à au moins 2 reprises au cours des 12 derniers mois avant l'entrée à l'étude
  • Capable de donner un consentement éclairé

Critère d'exclusion:

  • Toute maladie médicale aiguë importante au cours des 8 dernières semaines
  • Tout signe d'une infection opportuniste active définissant le SIDA
  • Maladie gastro-intestinale actuelle ou récente pouvant avoir une incidence sur l'absorption du médicament expérimental
  • Toute chirurgie gastro-intestinale pouvant avoir un impact sur l'absorption du médicament expérimental
  • Consommation active d'alcool ou de substances qui, de l'avis de l'investigateur, empêchera une observance adéquate du traitement à l'étude

  • Le patient a les valeurs de laboratoire suivantes dans les 3 semaines précédant le début du médicament expérimental (les tests de laboratoire peuvent être répétés, selon les indications cliniques, pour obtenir des valeurs acceptables avant que l'échec au dépistage ne soit conclu, mais les thérapies de soutien ne doivent pas être administrées dans la semaine précédant les tests de dépistage pour ANC ou numération plaquettaire)

    • Transaminases hépatiques (AST ou ALT) ≥ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN)
    • Bilirubine totale sérique ≥ 1,5 LSN
    • Taux de créatinine sérique ≥ 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine calculée ≤ 60 ml/min
    • Numération plaquettaire ≤100 x109/L
    • Nombre absolu de neutrophiles ≤1,5x109/L
    • Potassium, magnésium, phosphore sériques en dehors des limites normales
    • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) ou calcium ionisé ≤ limites normales inférieures
  • Infection par l'hépatite B ou C indiquée par la présence d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou d'ARN du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) dans le sang
  • Antécédents personnels de maladie cardiaque cliniquement significative, d'arythmies symptomatiques ou asymptomatiques, d'épisodes syncopaux ou de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (par ex. insuffisance cardiaque)
  • Antécédents de malignité ou de transplantation, y compris les cancers de la peau ou le sarcome de Kaposi
  • Antécédents de diabète sucré
  • Utilisation d'un inhibiteur de protéase
  • Réception d'agents immunomodulateurs, d'immunisation ou d'agents chimiothérapeutiques systémiques dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude
  • Utilisation d'un agent définitivement ou possiblement associé à des effets sur les intervalles QT dans les 2 semaines suivant le dépistage
  • ECG lors du dépistage qui montre QTc> 450 msec lorsqu'il est calculé à l'aide de la formule de Fridericia à partir de la dérivation V3 ou V4
  • Résistance connue à > 2 classes d'ART
  • Hypersensibilité connue aux composants du panobinostat ou de ses analogues
  • Utilisation actuelle de valproate de sodium ou d'un autre inhibiteur d'HDAC
  • Les femmes enceintes ou qui allaitent, ou dont le test de grossesse est positif lors du dépistage ou les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable (selon les directives de l'Agence danoise des médicaments) pour éviter une grossesse pendant la toute la période d'étude et pendant au moins 4 semaines avant et 4 semaines après le traitement à l'étude
  • Hommes ou femmes qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une contraception de barrière pendant les rapports sexuels pendant toute la période d'étude, y compris au moins 4 semaines avant, 4 semaines après le traitement à l'étude et lorsque l'ARN du VIH plasmatique est détectable à l'aide de tests standard

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Panobinostat
20 mg de panobinostat seront administrés par voie orale les jours 1, 3 et 5 (TIW) toutes les deux semaines (QOW) pendant une période de 8 semaines tout en maintenant le traitement antirétroviral de fond
Médicament: Panobinostat
20 mg de panobinostat seront administrés par voie orale les jours 1, 3 et 5 (TIW) toutes les deux semaines (QOW) pendant une période de 8 semaines tout en maintenant le traitement antirétroviral de fond
Autres noms:
  • LBH589

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Changement par rapport à la ligne de base de la transcription du VIH dans les lymphocytes T CD4+ infectés de manière latente, mesuré par des copies d'ARN-VIH non épissé dans les lymphocytes T CD4+ de patients infectés par le VIH sous HAART suppressif
Délai: Jour 1 (avant le médicament à l'étude et 2 heures après la première dose), Jour 2, 5, 10, 15, 24, 29, 38, 43, 52
Jour 1 (avant le médicament à l'étude et 2 heures après la première dose), Jour 2, 5, 10, 15, 24, 29, 38, 43, 52

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport à la ligne de base de la taille du réservoir latent du VIH, mesuré par des copies d'ADN proviral du VIH par 10⁶ lymphocytes T CD4+
Délai: 12 et 32 semaines après le début du traitement à l'étude
12 et 32 semaines après le début du traitement à l'étude
Changement par rapport à la ligne de base de la fréquence des cellules infectées de manière latente par le VIH compétent pour la réplication, exprimée en unités infectieuses par million (IUPM)
Délai: 12 semaines après le début du traitement à l'étude
12 semaines après le début du traitement à l'étude
Évaluation de l'innocuité, telle que mesurée par les événements indésirables (EI), les effets indésirables (AR), les événements indésirables graves (EIG), les effets indésirables graves (SAR) et les effets indésirables graves inattendus graves (SUSAR)
Délai: Suivi actif jusqu'à 32 semaines après le début du traitement à l'étude
Suivi actif jusqu'à 32 semaines après le début du traitement à l'étude
ARN du VIH plasmatique tel que mesuré par le test à copie unique
Délai: Jour 1 (avant le médicament à l'étude et 2 heures après la première dose), Jour 2, 5, 10, 15, 24, 29, 38, 43, 52, 84, 224
Jour 1 (avant le médicament à l'étude et 2 heures après la première dose), Jour 2, 5, 10, 15, 24, 29, 38, 43, 52, 84, 224
Au cours d'une étude optionnelle d'interruption du HAART (si réalisée, voir ci-dessous) : 1) Temps jusqu'à la virémie > 1 000 copies/ml ; 2) Temps nécessaire pour répondre aux critères de redémarrage du HAART
Délai: À effectuer à la fin des 32 semaines de suivi en fonction des critères spécifiés ci-dessous

À la fin de l'étude, les sujets peuvent être invités à participer à une étude observationnelle supplémentaire dans laquelle le HAART sera interrompu pour évaluer l'effet du traitement de l'étude sur le contrôle virologique. L'inscription à cette étude est facultative et conditionnée par les critères suivants concernant l'effet du traitement de l'étude sur le réservoir latent du VIH-1 :

  • Augmentation significative de l'ARN-VIH non épissé pendant conformément à la mesure du critère d'évaluation principal
  • Numération des lymphocytes T CD4+ > 500/mm3
À effectuer à la fin des 32 semaines de suivi en fonction des critères spécifiés ci-dessous

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Aarhus

Collaborateurs

Massachusetts General Hospital
Novartis
Aarhus University Hospital
Monash University
University of Sydney

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Lars Østergaard, MD,DMSc,PhD, Aarhus University Hospital
  • Chercheur principal: Thomas A Rasmussen, MD, Aarhus University Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 septembre 2012

Achèvement primaire (Réel)

1 septembre 2013

Achèvement de l'étude (Réel)

1 janvier 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

3 septembre 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

3 septembre 2012

Première publication (Estimation)

6 septembre 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

25 février 2014

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

24 février 2014

Dernière vérification

1 février 2014

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CLEAR0001

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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