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Étude de l'efficacité et de l'innocuité de CTL019 chez les patients adultes atteints de DLBCL (JULIET)

22 mars 2024 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Un essai multicentrique de phase II à un seul bras pour déterminer l'efficacité et l'innocuité de CTL019 chez des patients adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) récidivant ou réfractaire

Il s'agit d'une étude multicentrique de phase II visant à déterminer l'efficacité et l'innocuité de CTL019 chez des patients adultes atteints de DLBCL récidivant ou réfractaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agissait d'une étude de phase II à un seul bras, ouverte et multicentrique, menée pour déterminer l'efficacité et l'innocuité du tisagenlecleucel chez les patients adultes atteints de DLBCL r/r. L'étude comprenait les périodes séquentielles suivantes : dépistage, prétraitement, traitement et suivi primaire, suivi secondaire, suivi de survie.

Les patients ont été recrutés dans 2 cohortes pour recevoir une perfusion de tisagenlecleucel comme suit :

  • Cohorte principale (patients traités avec du tisagenlecleucel fabriqué dans l'usine de fabrication Novartis à Morris Plains, aux États-Unis, appelée « usine de fabrication américaine ») et
  • Cohorte A (patients traités avec du tisagenlecleucel fabriqué au Fraunhofer Institut für Zelltherapie, Leipzig, Allemagne, appelé « installation de fabrication de l'UE »).

L'étude a recruté des patients adultes ≥ 18 ans atteints d'un DLBCL récidivant ou réfractaire (r/r) confirmé histologiquement après ≥ 2 lignes de chimiothérapie, avec une espérance de vie ≥ 12 semaines et non éligibles ou non consentants à une greffe de cellules souches (SCT).

Les patients présentaient une maladie mesurable au moment de l'inscription, une fonction organique adéquate et un statut de performance nul ou un de l'Eastern Cooperative Oncology Group lors du dépistage. Pour chaque patient, le produit d'aphérèse des cellules non mobilisées a été reçu et accepté par le site de fabrication.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

115

Phase

  • Phase 2

Accès étendu

Disponible en dehors de l'essai clinique. Voir enregistrement d'accès étendu.

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Wuerzburg, Allemagne, 97080
        • Novartis Investigative Site
    • Nordrhein-Westfalen
      • Koeln, Nordrhein-Westfalen, Allemagne, 50937
        • Novartis Investigative Site
  • Australie
      • Camperdown, Australie, NSW
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australie, 3000
        • Novartis Investigative Site
  • Canada
    • Ontario
      • Hamilton, Ontario, Canada, L8V 5C2
        • Novartis Investigative Site
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada, H1T 2M4
        • Novartis Investigative Site
  • France
      • Pierre Benite, France, 69495
        • Novartis Investigative Site
  • Italie
    • MI
      • Milano, MI, Italie, 20133
        • Novartis Investigative Site
  • Japon
    • Fukuoka
      • Fukuoka city, Fukuoka, Japon, 812-8582
        • Novartis Investigative Site
    • Hokkaido
      • Sapporo city, Hokkaido, Japon, 060 8648
        • Novartis Investigative Site
    • Tokyo
      • Chuo ku, Tokyo, Japon, 104 0045
        • Novartis Investigative Site
  • L'Autriche
      • Vienna, L'Autriche, A 1090
        • Novartis Investigative Site
  • Norvège
      • Oslo, Norvège, NO 0424
        • Novartis Investigative Site
  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1105 AZ
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • California
      • San Francisco, California, États-Unis, 94143
        • UCSF Medical Center .
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Emory University School of Medicine/Winship Cancer Institute SC CTL019
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
        • University of Chicago Medical Center Hematology and Oncology SC - CTL019B2207J
    • Kansas
      • Westwood, Kansas, États-Unis, 66205
        • University of Kansas Cancer Center SC - CTL019C2201
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21287-0013
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center SC-2
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • Uni of Michigan Health System SC CTL019
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
        • University of Minnesota
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10065
        • Weill Cornell Medical College
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
        • The Ohio State University James Cancer Hospital &
    • Oregon
      • Portland, Oregon, États-Unis, 97239
        • Oregon Health Sciences University Oregon Health & Sci Uni
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • University of Pennsylvania Perelman School of Medicine
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • MD Anderson Cancer Center SC

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure de dépistage

  • DLBCL confirmé histologiquement lors de la dernière rechute (par examen central de pathologie avant l'inscription.

    .- Maladie récidivante ou réfractaire après ≥ 2 lignes de chimiothérapie, y compris le rituximab et l'anthracycline, et ayant échoué à la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (ASCT), ou étant inéligible ou non consentant à l'ASCT

  • Maladie mesurable au moment de l'inscription
  • Espérance de vie ≥12 semaines
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) qui est de 0 ou 1 au moment du dépistage

  • Fonction organique adéquate :

    • Fonction rénale définie comme :

      • Une créatinine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la LSN normale OU
      • Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2

    • Fonction hépatique définie comme :

      • Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
      • Bilirubine ≤ 2,0 mg/dl à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht ; les patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht peuvent être inclus si leur bilirubine totale est ≤ 3,0 x LSN et la bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN
    • Doit avoir un niveau minimum de réserve pulmonaire défini comme une dyspnée ≤ Grade 1 et une oxygénation du pouls > 91 % à l'air ambiant
    • Stable sur le plan hémodynamique et fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥ 45 % confirmée par échocardiogramme ou angiographie par radionucléide multigated (MUGA)

    • Réserve de moelle osseuse adéquate sans transfusion définie comme :

      • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm3
      • Numération lymphocytaire absolue (ALC) ≥ 300/mm3
      • Plaquettes ≥ 50.000//mm3
      • Hémoglobine > 8,0 g/dl
    • Doit avoir un produit d'aphérèse de cellules non mobilisées accepté pour la fabrication
    • Les femmes en âge de procréer (définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes) et tous les participants masculins doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant au moins 12 mois après la perfusion de CTL019 et jusqu'à ce que les cellules CAR T ne soient plus présentes par PCR sur deux tests consécutifs

Critère d'exclusion:

  • Traitement antérieur avec tout traitement antérieur anti-CD19/anti-CD3, ou tout autre traitement anti-CD19
  • Traitement avec tout produit de thérapie génique antérieur
  • Atteinte active du système nerveux central (SNC) par la malignité
  • GCSH allogénique antérieure
  • Éligible et consentant à ASCT
  • Chimiothérapie autre que la chimiothérapie lymphodéplétive dans les 2 semaines suivant la perfusion
  • Médicament expérimental dans les 30 derniers jours avant le dépistage

  • Les médicaments suivants sont exclus :

    • Stéroïdes : Les doses thérapeutiques de stéroïdes doivent être arrêtées > 72 heures avant la perfusion de CTL019. Cependant, les doses de remplacement physiologiques suivantes de stéroïdes sont autorisées : < 6 - 12 mg/m2/jour d'hydrocortisone ou équivalent
    • Immunosuppression : Tout médicament immunosuppresseur doit être arrêté ≥ 4 semaines avant l'inscription
    • Traitements antiprolifératifs autres que la chimiothérapie lymphodéplétive dans les deux semaines suivant la perfusion
    • Utilisation d'anticorps, y compris un traitement anti-CD20 dans les 4 semaines précédant la perfusion ou 5 demi-vies de l'anticorps respecté, selon la plus longue
    • La prophylaxie des maladies du SNC doit être arrêtée > 1 semaine avant la perfusion de CTL019 (par ex. méthotrexate intrathécal)
  • Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant la perfusion
  • Réplication active ou infection antérieure par l'hépatite B ou l'hépatite C active (ARN du VHC positif)
  • Patients séropositifs
  • Infection bactérienne, virale ou fongique aiguë non contrôlée menaçant le pronostic vital (par ex. hémoculture positive ≤ 72 heures avant la perfusion)
  • Angor instable et/ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage

  • Malignité antérieure ou concomitante avec les exceptions suivantes :

    • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate (une cicatrisation adéquate est nécessaire avant l'entrée à l'étude)
    • Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, traité de manière curative et sans signe de récidive depuis au moins 3 ans avant l'étude
    • Une tumeur maligne primaire qui a été complètement réséquée et en rémission complète depuis ≥ 5 ans
  • Médicament expérimental dans les 30 derniers jours avant le dépistage
  • Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes)
  • Intolérance aux excipients du produit cellulaire CTL019
  • Arythmie cardiaque non contrôlée par une prise en charge médicale
  • Patients sous anticoagulothérapie orale
  • Traitement antérieur avec toute thérapie adoptive à cellules T
  • Les patients atteints de troubles neurologiques auto-immuns ou inflammatoires actifs (par ex. Syndrome de Guillain Barre, Sclérose Latérale Amyptrophique)

D'autres inclusions/exclusions liées au protocole peuvent s'appliquer.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Tisagenlecleucel
Patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) en rechute ou réfractaire qui ont reçu du tisagenlecleucel.
Biologique: Tisagenlecleucel
La dose cible de cellules transduites CTL019 pour les patients adultes consistait en une perfusion unique de 5 x 10^8 cellules transduites CTL019 viables, qui était administrée par perfusion intraveineuse. La plage de doses acceptable était de 1 à 5 x 10 ^ 8 cellules transduites CTL019 viables.
Autres noms:
  • CTL019
Médicament: Chimiothérapie lymphodéplétive
Avant la perfusion de cellules CTL019, un cycle de chimiothérapie lymphodéplétive supplémentaire était prévu. L'utilisation de tout traitement de transition supplémentaire avant la chimiothérapie lymphodéplétive recommandée était à la discrétion de l'investigateur et dépendait de la charge de morbidité du patient. La chimiothérapie lymphodéplétive a été débutée 14 à 5 jours avant la perfusion de CTL019 (J1) pour laisser au moins 48 heures entre la dernière dose de chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de CTL019. Le régime lymphodéplétif était le suivant : Fludarabine (25 mg/m^2 par voie intraveineuse [i.v.] par jour pendant 3 doses) et cyclophosphamide (250 mg/m^2 i.v. par jour à raison de 3 doses en commençant par la première dose de fludarabine).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse global (ORR) par comité d'examen indépendant (IRC) dans la cohorte principale
Délai: 60 mois

ORR, qui comprend la réponse complète (CR) et la réponse partielle (PR) dans la cohorte principale telle que déterminée par l'évaluation IRC. L'ORR est le pourcentage de participants présentant une meilleure réponse globale à la maladie, soit RC ou PR, la meilleure réponse globale à la maladie étant définie comme la meilleure réponse globale à la maladie enregistrée depuis la perfusion de CTL019 jusqu'à la progression de la maladie ou le début d'un nouveau traitement anticancéreux (y compris l'ASCT), selon la survenance. d'abord.

La réponse a été évaluée selon les critères d'évaluation dans des études sur le lymphome diffus à grandes cellules B (basées sur les critères de réponse de Cheson et la classification de Lugano (2014)).
60 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse global (ORR) par comité d'examen indépendant (IRC) dans la cohorte A et chez tous les patients
Délai: 5 années
ORR, qui comprend la réponse complète (CR) et la réponse partielle (PR) dans la cohorte principale telle que déterminée par l'évaluation IRC. L'ORR est le pourcentage de participants présentant une meilleure réponse globale à la maladie, soit RC ou PR, la meilleure réponse globale à la maladie étant définie comme la meilleure réponse globale à la maladie enregistrée depuis la perfusion de CTL019 jusqu'à la progression de la maladie ou le début d'un nouveau traitement anticancéreux (y compris l'ASCT), selon la survenance. d'abord.
5 années
Délai de réponse (TTR) tel qu'évalué par un comité d'examen indépendant (cohorte principale et tous les patients)
Délai: jusqu'à env. 3,3 mois
TTR est le temps écoulé entre la date de perfusion de CTL019 et la première réponse documentée (CR ou PR).
jusqu'à env. 3,3 mois
Durée de la réponse globale (DOR) par IRC
Délai: jusqu'à env. 60,1 mois
DOR est le temps écoulé entre l'obtention d'une RC ou d'une PR, selon la première éventualité, et la rechute ou le décès dû à un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL).
jusqu'à env. 60,1 mois
Survie sans événement (EFS) par comité d'examen indépendant
Délai: jusqu'à env. 61 mois
L'EFS est le temps écoulé entre la date de perfusion de CTL019 et la date de la première progression ou rechute documentée de la maladie, d'un nouveau traitement pour un lymphome ou d'un décès quelle qu'en soit la cause.
jusqu'à env. 61 mois
Survie sans progression (PFS) selon le comité d'examen indépendant
Délai: jusqu'à env. 61 mois
La SSP est le temps écoulé entre la date de perfusion de CTL019 et la date de la première progression documentée de la maladie ou du décès, quelle qu'en soit la cause.
jusqu'à env. 61 mois
Survie globale (SG) selon le comité d'examen indépendant
Délai: 60 mois
La SG est le temps écoulé entre la date de la perfusion de CTL019 et la date du décès, quelle qu'en soit la cause.
60 mois
Pharmacocinétique (Pk) : Cmax
Délai: 60 mois
La Cmax est la concentration maximale (pic) observée dans le sang périphérique ou dans d'autres liquides organiques après l'administration d'une dose unique. La Cmax, basée sur les données sur les niveaux de transgènes par qPCR, a été résumée par réponse au mois 3, selon l'évaluation du comité d'examen indépendant. La Cmax rapportée est le résumé du niveau maximum observé sur la base des données de chaque patient et sur la base de toutes les données collectées jusqu'à 60 mois chez un patient.
60 mois
Pharmacocinétique (Pk) : Tmax
Délai: 60 mois
Tmax est le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (pic) du médicament dans le sang périphérique ou dans un autre liquide corporel après l'administration d'une dose unique (en jours). Le Tmax, basé sur les données de niveau de transgène par qPCR, a été résumé par réponse au mois 3, selon l'évaluation du comité d'examen indépendant. La période de 60 mois fait référence à la durée pendant laquelle les données ont été examinées pour identifier la durée de Cmax pour cette mesure.
60 mois
Pharmacocinétique (Pk) : AUC0-28d et AUC0-84d
Délai: 0 à 28 jours après la perfusion pour l'ASC0-28d, 0 à 84 jours après la perfusion pour l'ASC0-84d
L'ASC du temps zéro aux jours 28 et 84 ou à d'autres jours d'évaluation de la maladie, dans le sang périphérique. L'ASC0-28d et l'AUC0-84d, sur la base des données sur les niveaux de transgènes par qPCR, ont été résumées par réponse au mois 3, selon l'évaluation du comité d'examen indépendant.
0 à 28 jours après la perfusion pour l'ASC0-28d, 0 à 84 jours après la perfusion pour l'ASC0-84d
Pharmacocinétique (Pk) : T1/2
Délai: 60 mois
T1/2 est la demi-vie associée aux pentes de phase de disposition (alpha, bêta, gamma, etc.) d'une courbe concentration-temps semi-logarithmique dans le sang périphérique. T1/2, basé sur les données de niveau transgénique par qPCR, a été résumé par la réponse du mois 3, selon l'évaluation du comité d'examen indépendant. Ce délai de 60 mois reflète la durée maximale pendant laquelle les niveaux de transgène ont été collectés pour mesurer la demi-vie.
60 mois
Pharmacocinétique (Pk) : Clast
Délai: 60 mois
Clast est la dernière concentration quantifiable observée dans le sang périphérique. Clast, sur la base des données sur le niveau de transgène par qPCR, a été résumé par la réponse du mois 3, selon l'évaluation du comité d'examen indépendant. Ce délai reflète la durée maximale de 60 mois pendant laquelle les niveaux de transgène ont été collectés.
60 mois
Pharmacocinétique (Pk) : Tdernière
Délai: 60 mois
Tlast est l'heure de la dernière concentration quantifiable observée dans le sang périphérique. Tlast, basé sur les données sur le niveau de transgène par qPCR, a été résumé par la réponse du mois 3, selon l'évaluation du comité d'examen indépendant. Ce délai reflète la durée maximale de 60 mois pendant laquelle les niveaux de transgène ont été collectés.
60 mois
Incidence de l'immunogénicité contre CTL019
Délai: avant la perfusion et à tout moment après le départ, jusqu'à la durée de l'étude, jusqu'à 5 ans
Ceci est défini comme le pourcentage de participants qui ont été testés positifs pour les anticorps anti-mCAR19 à tout moment après le départ, rapporté par réponse complète (RC), réponse partielle (PR), maladie stable (SD), maladie évolutive (SD), inconnue. pour tous les participants ayant reçu du tisagenlecleucel.
avant la perfusion et à tout moment après le départ, jusqu'à la durée de l'étude, jusqu'à 5 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

29 juillet 2015

Achèvement primaire (Réel)

22 décembre 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

22 décembre 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

5 mai 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

14 mai 2015

Première publication (Estimé)

15 mai 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

18 avril 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

22 mars 2024

Dernière vérification

1 mars 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CCTL019C2201
  • 2014-003060-20 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Novartis s'engage à partager avec des chercheurs externes qualifiés l'accès aux données au niveau des patients et aux documents cliniques à l'appui des études éligibles. Ces demandes sont examinées et approuvées par un comité d'examen indépendant sur la base du mérite scientifique. Toutes les données fournies sont anonymisées afin de respecter la vie privée des patients qui ont participé à l'essai conformément aux lois et réglementations applicables.

La disponibilité des données de cet essai est conforme aux critères et au processus décrits sur www.clinicalstudydatarequest.com

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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