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Estudio de eficacia y seguridad de CTL019 en pacientes adultos con DLBCL (JULIET)

22 de marzo de 2024 actualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Un ensayo multicéntrico de fase II, de un solo brazo, para determinar la eficacia y la seguridad de CTL019 en pacientes adultos con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) en recaída o refractario

Este es un estudio multicéntrico de fase II para determinar la eficacia y seguridad de CTL019 en pacientes adultos con DLBCL recidivante o refractario.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este fue un estudio de fase II, multicéntrico, abierto y de un solo grupo realizado para determinar la eficacia y seguridad de tisagenlecleucel en pacientes adultos con DLBCL r/r. El estudio constó de los siguientes períodos secuenciales: Detección, Pretratamiento, Tratamiento y seguimiento primario, Seguimiento secundario, Seguimiento de supervivencia.

Los pacientes se inscribieron en 2 cohortes para recibir una infusión de tisagenlecleucel de la siguiente manera:

  • Cohorte principal (pacientes tratados con tisagenlecleucel fabricado en las instalaciones de fabricación de Novartis en Morris Plains, EE. UU., denominadas "instalaciones de fabricación de EE. UU.") y
  • Cohorte A (pacientes tratados con tisagenlecleucel fabricado en el Fraunhofer Institut für Zelltherapie, Leipzig, Alemania, denominado "instalación de fabricación de la UE").

El estudio inscribió a pacientes adultos ≥ 18 años con DLBCL recidivante o refractario (r/r) confirmado histológicamente después de ≥ 2 líneas de quimioterapia, con una esperanza de vida de ≥ 12 semanas y que no eran elegibles o no daban su consentimiento para un trasplante de células madre (SCT).

Los pacientes tenían enfermedad mensurable en el momento de la inscripción, función orgánica adecuada y cero o un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group en el momento de la selección. Para cada paciente, el sitio de fabricación recibió y aceptó el producto de aféresis de células no movilizadas.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

115

Fase

  • Fase 2

Acceso ampliado

Disponible fuera del ensayo clínico. Ver registro de acceso ampliado.

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Wuerzburg, Alemania, 97080
        • Novartis Investigative Site
    • Nordrhein-Westfalen
      • Koeln, Nordrhein-Westfalen, Alemania, 50937
        • Novartis Investigative Site
  • Australia
      • Camperdown, Australia, NSW
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australia, 3000
        • Novartis Investigative Site
  • Austria
      • Vienna, Austria, A 1090
        • Novartis Investigative Site
  • Canadá
    • Ontario
      • Hamilton, Ontario, Canadá, L8V 5C2
        • Novartis Investigative Site
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canadá, H1T 2M4
        • Novartis Investigative Site
  • Estados Unidos
    • California
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
        • UCSF Medical Center .
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Emory University School of Medicine/Winship Cancer Institute SC CTL019
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • University of Chicago Medical Center Hematology and Oncology SC - CTL019B2207J
    • Kansas
      • Westwood, Kansas, Estados Unidos, 66205
        • University of Kansas Cancer Center SC - CTL019C2201
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287-0013
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center SC-2
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
        • Uni of Michigan Health System SC CTL019
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
        • University of Minnesota
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10065
        • Weill Cornell Medical College
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
        • The Ohio State University James Cancer Hospital &
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
        • Oregon Health Sciences University Oregon Health & Sci Uni
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • University of Pennsylvania Perelman School of Medicine
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • MD Anderson Cancer Center SC
  • Francia
      • Pierre Benite, Francia, 69495
        • Novartis Investigative Site
  • Italia
    • MI
      • Milano, MI, Italia, 20133
        • Novartis Investigative Site
  • Japón
    • Fukuoka
      • Fukuoka city, Fukuoka, Japón, 812-8582
        • Novartis Investigative Site
    • Hokkaido
      • Sapporo city, Hokkaido, Japón, 060 8648
        • Novartis Investigative Site
    • Tokyo
      • Chuo ku, Tokyo, Japón, 104 0045
        • Novartis Investigative Site
  • Noruega
      • Oslo, Noruega, NO 0424
        • Novartis Investigative Site
  • Países Bajos
      • Amsterdam, Países Bajos, 1105 AZ
        • Novartis Investigative Site

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.

  • DLBCL confirmado histológicamente en la última recaída (por revisión central de patología antes de la inscripción.

    .- Enfermedad recidivante o refractaria después de ≥2 líneas de quimioterapia, incluidos rituximab y antraciclina, y haber fracasado en el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT), o no ser elegible para o no dar su consentimiento para el ASCT

  • Enfermedad medible en el momento de la inscripción
  • Esperanza de vida ≥12 semanas
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) que es 0 o 1 en la selección

  • Función adecuada del órgano:

    • Función renal definida como:

      • Una creatinina sérica de ≤1,5 ​​x el límite superior del ULN normal O
      • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 ml/min/1,73 m2

    • Función hepática definida como:

      • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 veces el límite superior normal (ULN) para la edad
      • Bilirrubina ≤ 2,0 mg/dl con excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht; los pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht pueden incluirse si su bilirrubina total es ≤ 3,0 x ULN y bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN
    • Debe tener un nivel mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ Grado 1 disnea y oxigenación del pulso > 91% con aire ambiente
    • Hemodinámicamente estable y Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45 % confirmada por ecocardiograma o angiografía con radionúclidos multigated (MUGA)

    • Reserva adecuada de médula ósea sin transfusiones definida como:

      • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1.000/mm3
      • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 300/mm3
      • Plaquetas ≥ 50.000//mm3
      • Hemoglobina > 8,0 g/dl
    • Debe tener un producto de aféresis de células no movilizadas aceptado para la fabricación
    • Las mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) y todos los participantes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante al menos 12 meses después de la infusión de CTL019 y hasta que las células CAR T ya no estén presentes por PCR en dos pruebas consecutivas

Criterio de exclusión:

  • Tratamiento previo con cualquier terapia anterior anti-CD19/anti-CD3, o cualquier otra terapia anti-CD19
  • Tratamiento con cualquier producto de terapia génica previo
  • Compromiso activo del sistema nervioso central (SNC) por malignidad
  • TPH alogénico previo
  • Elegible y consintiendo para ASCT
  • Quimioterapia distinta de la quimioterapia que reduce los linfocitos dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión
  • Medicamento en investigación en los últimos 30 días antes de la selección

  • Se excluyen los siguientes medicamentos:

    • Esteroides: Las dosis terapéuticas de esteroides deben suspenderse > 72 horas antes de la infusión de CTL019. Sin embargo, se permiten las siguientes dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides: < 6 - 12 mg/m2/día de hidrocortisona o equivalente
    • Inmunosupresión: cualquier medicamento inmunosupresor debe suspenderse ≥ 4 semanas antes de la inscripción
    • Terapias antiproliferativas distintas de la quimioterapia linfodepletora dentro de las dos semanas posteriores a la infusión
    • Uso de anticuerpos, incluida la terapia anti-CD20 dentro de las 4 semanas anteriores a la infusión o 5 semividas del anticuerpo respectivo, lo que sea más largo
    • La profilaxis de enfermedades del SNC debe interrumpirse > 1 semana antes de la infusión de CTL019 (p. metotrexato intratecal)
  • Radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión
  • Replicación activa o infección previa con hepatitis B o hepatitis C activa (ARN del VHC positivo)
  • pacientes VIH positivos
  • Infecciones bacterianas, víricas o fúngicas agudas no controladas que ponen en peligro la vida (p. cultivo de sangre positivo ≤ 72 horas antes de la infusión)
  • Angina inestable y/o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección

  • Neoplasia maligna previa o concurrente con las siguientes excepciones:

    • Carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de ingresar al estudio)
    • Carcinoma in situ de cuello uterino o mama, tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del estudio
    • Una neoplasia maligna primaria que ha sido completamente resecada y en remisión completa durante ≥ 5 años
  • Medicamento en investigación en los últimos 30 días antes de la selección
  • Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)
  • Intolerancia a los excipientes del producto celular CTL019
  • Arritmia cardíaca no controlada con manejo médico
  • Pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales
  • Tratamiento previo con cualquier terapia de células T adoptivas
  • Pacientes con trastornos autoinmunitarios o inflamatorios neurológicos activos (p. Síndrome de Guillain Barré, Esclerosis Lateral Amitrófica)

Pueden aplicarse otras inclusiones/exclusiones relacionadas con el protocolo.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tisagenlecleucel
Pacientes adultos con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) en recaída o refractario que recibieron tisagenlecleucel.
Biológico: Tisagenlecleucel
La dosis objetivo de células transducidas con CTL019 para pacientes adultos consistió en una única infusión de 5 x 10^8 células transducidas con CTL019 viables, que se administró mediante infusión intravenosa. El rango de dosis aceptable fue de 1 a 5x10^8 células transducidas con CTL019 viables.
Otros nombres:
  • CTL019
Droga: Quimioterapia linfodeplectora
Antes de la infusión de células CTL019, se planificó un ciclo adicional de quimioterapia linfodeplectora. El uso de cualquier terapia puente adicional antes de la quimioterapia linfodeplectora recomendada quedó a criterio del investigador y dependió de la carga de enfermedad del paciente. La quimioterapia linfodeplectora se inició de 14 a 5 días antes de la infusión de CTL019 (D1) para permitir al menos 48 horas desde la última dosis de quimioterapia linfodeplectora hasta la infusión de CTL019. El régimen linfodeplector fue: fludarabina (25 mg/m^2 por vía intravenosa [i.v.] al día durante 3 dosis) y ciclofosfamida (250 mg/m^2 i.v.) diariamente durante 3 dosis comenzando con la primera dosis de fludarabina).

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta general (ORR) por comité de revisión independiente (IRC) en la cohorte principal
Periodo de tiempo: 60 meses

ORR, que incluye respuesta completa (CR) y respuesta parcial (PR) en la cohorte principal según lo determinado por la evaluación del IRC. ORR es el porcentaje de participantes con una mejor respuesta general a la enfermedad de CR o PR, donde la mejor respuesta general a la enfermedad se define como la mejor respuesta a la enfermedad registrada desde la infusión de CTL019 hasta la progresión de la enfermedad o el inicio de una nueva terapia contra el cáncer (incluido ASCT), lo que ocurra primero.

La respuesta se evaluó de acuerdo con los Criterios de evaluación en estudios de linfoma difuso de células B grandes (según los criterios de respuesta de Cheson y la Clasificación de Lugano (2014))
60 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta general (TRO) por comité de revisión independiente (IRC) en la cohorte A y en todos los pacientes
Periodo de tiempo: 5 años
ORR, que incluye respuesta completa (CR) y respuesta parcial (PR) en la cohorte principal según lo determinado por la evaluación del IRC. ORR es el porcentaje de participantes con una mejor respuesta general a la enfermedad de CR o PR, donde la mejor respuesta general a la enfermedad se define como la mejor respuesta a la enfermedad registrada desde la infusión de CTL019 hasta la progresión de la enfermedad o el inicio de una nueva terapia contra el cáncer (incluido ASCT), lo que ocurra primero.
5 años
Tiempo de respuesta (TTR) según lo evaluado por un comité de revisión independiente (cohorte principal y todos los pacientes)
Periodo de tiempo: hasta aprox. 3,3 meses
TTR es el tiempo entre la fecha de la infusión de CTL019 hasta la primera respuesta documentada (CR o PR).
hasta aprox. 3,3 meses
Duración de la respuesta general (DOR) según IRC
Periodo de tiempo: hasta aprox. 60,1 meses
DOR es el tiempo desde el logro de RC o PR, lo que ocurra primero, hasta la recaída o muerte debido a linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
hasta aprox. 60,1 meses
Supervivencia libre de eventos (EFS) según el comité de revisión independiente
Periodo de tiempo: hasta aprox. 61 meses
La EFS es el tiempo desde la fecha de la infusión de CTL019 hasta la fecha de la primera progresión o recaída documentada de la enfermedad, el nuevo tratamiento para el linfoma o la muerte por cualquier causa.
hasta aprox. 61 meses
Supervivencia libre de progresión (PFS) según el comité de revisión independiente
Periodo de tiempo: hasta aprox. 61 meses
PFS es el tiempo desde la fecha de la infusión de CTL019 hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa.
hasta aprox. 61 meses
Supervivencia general (SG) según el comité de revisión independiente
Periodo de tiempo: 60 meses
OS es el tiempo desde la fecha de la infusión de CTL019 hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
60 meses
Farmacocinética (Pk): Cmax
Periodo de tiempo: 60 meses
Cmax es la concentración máxima (pico) observada en la sangre periférica u otros fluidos corporales después de la administración de una dosis única. La Cmáx, basada en los datos del nivel de transgén mediante qPCR, se resumió según la respuesta del mes 3, según la evaluación del Comité de Revisión Independiente. La Cmax informada es el resumen del nivel máximo observado en función de los datos de cada paciente y de todos los datos recopilados durante un máximo de 60 meses en un paciente.
60 meses
Farmacocinética (Pk): Tmax
Periodo de tiempo: 60 meses
Tmax es el tiempo para alcanzar la concentración máxima (pico) del fármaco en sangre periférica u otros fluidos corporales después de la administración de una dosis única (días). La Tmáx, basada en los datos del nivel de transgén mediante qPCR, se resumió según la respuesta del mes 3, según la evaluación del Comité de Revisión Independiente. El período de tiempo de 60 meses se refiere al período durante el cual se revisaron los datos para identificar el tiempo de Cmax para esta medida.
60 meses
Farmacocinética (Pk): AUC0-28d y AUC0-84d
Periodo de tiempo: 0 - 28 días después de la infusión para AUC0-28d, 0 - 84 días después de la infusión para AUC0-84d
El AUC desde el tiempo cero hasta el día 28 y 84 u otros días de evaluación de la enfermedad, en sangre periférica. El AUC0-28d y el AUC0-84d, según los datos del nivel de transgén mediante qPCR, se resumieron según la respuesta del mes 3, según la evaluación del Comité de Revisión Independiente.
0 - 28 días después de la infusión para AUC0-28d, 0 - 84 días después de la infusión para AUC0-84d
Farmacocinética (Pk): T1/2
Periodo de tiempo: 60 meses
T1/2 es la vida media asociada con las pendientes de la fase de disposición (alfa, beta, gamma, etc.) de una curva semilogarítmica de concentración-tiempo en sangre periférica. T1/2, según los datos del nivel de transgén mediante qPCR, se resumió mediante la respuesta del mes 3, según la evaluación del Comité de Revisión Independiente. Este período de tiempo de 60 meses refleja la duración máxima hasta la cual se recolectaron los niveles de transgenes para medir la vida media.
60 meses
Farmacocinética (Pk): Clasto
Periodo de tiempo: 60 meses
Clast es la última concentración cuantificable observada en sangre periférica. Clast, según los datos del nivel de transgén mediante qPCR, se resumió según la respuesta del mes 3, según la evaluación del Comité de Revisión Independiente. Este período de tiempo refleja la duración máxima de 60 meses hasta el momento en que se recolectaron los niveles de transgenes.
60 meses
Farmacocinética (Pk): Tlast
Periodo de tiempo: 60 meses
Tlast es el momento de la última concentración cuantificable observada en sangre periférica. El último, basado en los datos del nivel de transgén mediante qPCR, se resumió en la respuesta del mes 3, según la evaluación del Comité de Revisión Independiente. Este período de tiempo refleja la duración máxima de 60 meses hasta el momento en que se recolectaron los niveles de transgenes.
60 meses
Incidencia de inmunogenicidad a CTL019
Periodo de tiempo: antes de la infusión y en cualquier momento después del inicio, hasta la duración del estudio, hasta 5 años
Esto se define como el porcentaje de participantes que dieron positivo en anticuerpos anti-mCAR19 en cualquier momento después del inicio, informado por respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR), enfermedad estable (SD), enfermedad progresiva (SD), Desconocido. para todos los participantes que recibieron tisagenlecleucel.
antes de la infusión y en cualquier momento después del inicio, hasta la duración del estudio, hasta 5 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Novartis Pharmaceuticals

Investigadores

  • Director de estudio: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

29 de julio de 2015

Finalización primaria (Actual)

22 de diciembre de 2022

Finalización del estudio (Actual)

22 de diciembre de 2022

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

5 de mayo de 2015

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

14 de mayo de 2015

Publicado por primera vez (Estimado)

15 de mayo de 2015

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

18 de abril de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

22 de marzo de 2024

Última verificación

1 de marzo de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • CCTL019C2201
  • 2014-003060-20 (Número EudraCT)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

Novartis se compromete a compartir con investigadores externos calificados el acceso a datos a nivel de paciente y documentos clínicos de respaldo de estudios elegibles. Estas solicitudes son revisadas y aprobadas por un panel de revisión independiente sobre la base del mérito científico. Todos los datos proporcionados se anonimizan para respetar la privacidad de los pacientes que han participado en el ensayo de acuerdo con las leyes y regulaciones aplicables.

La disponibilidad de datos de este ensayo está de acuerdo con los criterios y el proceso descritos en www.clinicalstudydatarequest.com

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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