Radiothérapie curative d'épargne des ressources pour le cancer épidermoïde localement avancé de la tête et du cou : l'essai HYPNO (HYPNO)

Dans le monde, les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou (HNSCC) représentent environ 7 % de tous les cancers incidents, et 75 % d'entre eux sont observés dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. Les facteurs liés au mode de vie, en particulier la consommation de tabac et d'alcool, sont des facteurs étiologiques majeurs bien qu'un nombre croissant de cas de HNSCC soient associés à des infections virales (Epstein Barr Virus et Human Papilloma Virus). La radiothérapie (RT) seule ou associée à des agents cytotoxiques ou moléculaires ciblés est un pilier en tant que traitement définitif pour une maladie localement avancée non traitée auparavant. Cette thérapie offre une préservation organique et fonctionnelle dans de nombreux cas avec environ 30 à 50% des cas obtenant un contrôle tumoral loco-régional à long terme. Il a été démontré dans un grand nombre d'essais contrôlés randomisés que la RT accélérée, qui augmente la dose de rayonnement hebdomadaire délivrée au-dessus des 10 Gy conventionnels, est associée à un meilleur rapport efficacité/toxicité par rapport au fractionnement standard, à condition qu'un équilibre soigneux entre le total la dose, la dose par fraction et la durée totale du traitement sont choisies. L'essai DAHANCA 6/7 du Danish Head and Neck Cancer Group a testé un schéma de radiothérapie normofractionnée accélérée pour le HNSCC délivrant 6 fractions de 2,0 Gy par semaine pour une dose totale de 66 à 68 Gy. Ce schéma a donné une amélioration de 10% du contrôle tumoral loco-régional par rapport à la même dose délivrée avec 5 fractions par semaine. Le schéma DAHANCA 6/7 a été testé dans l'essai IAEA ACC, comparant à nouveau 6 à 5 fractions par semaine mais permettant à la dose totale de varier de 66 Gy à 70 Gy. Les résultats de l'essai IAEA ACC ont également montré une amélioration significative de 13 % du contrôle loco-régional dans le bras accéléré. Ainsi, l'accélération de la RT en délivrant 6 fractions par semaine peut raisonnablement être considérée comme une norme de soins pour la RT définitive seule. Les preuves cliniques indiquent qu'un schéma accéléré hypofractionné de 4 semaines est une alternative radiobiologiquement intéressante aux schémas accélérés utilisant davantage de fractions pour le traitement du HNSCC. Une série de calculs exploratoires a suggéré qu'un calendrier attractif pourrait être de 55 Gy en 20 fractions (2,75 Gy par fraction) administrées sur 4 semaines et ce calendrier a été choisi pour le bras test de l'HYPNO. Il existe une expérience historique avec ce calendrier dans le nord du Royaume-Uni et dans de nombreux pays du Commonwealth britannique. Le but de cette étude est de tester si ce cours de 4 semaines de radiothérapie hypofractionnée accélérée économe en ressources est non inférieur à la radiothérapie délivrant 33 fractions sur 5,5 semaines.

La conception de l'étude est une étude stratifiée, équilibrée et randomisée (phase III) recrutant des patients atteints d'un carcinome épidermoïde de stade I à IV du pharynx, du larynx et de la cavité buccale, à l'exception des carcinomes des sinus paranasaux, du nasopharynx et de la glotte de stade I à II. Les patients seront affectés au bras test ou au bras contrôle par randomisation centrale, stratifiée selon les caractéristiques suivantes :

• Institution
• Statut de performance, OMS 0-1 contre 2
• Sous-site tumoral dans la tête et le cou : pharynx, larynx, cavité buccale
• Chimiothérapie (oui/non) Les autres paramètres pronostiques importants sont : 2D vs 3DCRT vs IMRT ; Stade tumoral : T1-2 contre T3-4 ; Stade nodal : N0-1 contre N2-3. Ceux-ci seront distribués au hasard parmi les bras de traitement à la suite de la randomisation.

Les patients sont revus au moins une fois par semaine pendant le traitement. Le temps et la sévérité des premières réactions radiologiques dans les muqueuses et la peau sont notés. Ces données sont enregistrées sur le formulaire de réponse au traitement. Les patients sont vus environ 2 mois après la fin du traitement pour enregistrer les toxicités précoces persistantes et la réponse tumorale précoce, à la fois au site primitif et nodal. Ensuite, les patients sont vus tous les 3 mois pendant 2 ans et tous les 6 mois pendant 3 ans, ce qui porte le suivi total de l'essai à un peu plus de 5 ans. Les CRF sont conçus pour enregistrer toutes les informations relatives à un sujet d'étude individuel requises par le protocole d'étude. L'objectif du CRF est triple : i) assurer la collecte des données conformément au protocole de l'étude ; ii) pour satisfaire aux exigences réglementaires en matière de collecte de données ; iii) faciliter le traitement et l'analyse efficaces et complets des données, la communication des résultats et promouvoir la collecte structurée de données sur l'innocuité et l'efficacité. Les CRF remplis sont soumis par e-mail au centre de données : hypno@humonc.wisc.edu où les données seront transférées électroniquement vers la base de données centrale des essais. HYPNO utilise une conception plutôt nouvelle en tant qu'essai de non-infériorité avec deux critères d'évaluation principaux. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité est le contrôle locorégional (LRC) sur 3 ans - même si l'état de la maladie sur 5 ans sera également recueilli - et le critère principal d'évaluation de la toxicité est les effets secondaires (TOX) de grade 2 ou plus (modérés ou graves) sur 3 ans. Tous les temps aux événements seront mesurés à partir de la date de randomisation. Le bras test (HYPNO -T) sera déclaré non inférieur au bras contrôle si à la fois i) la LRC dans le bras test est non inférieure à celle du bras contrôle ET ii) la toxicité tardive dans le bras test est non inférieure (c'est à dire. pas pire) que dans le bras témoin. Cette conception a été développée en collaboration avec le statisticien de l'essai HYPNO, le Prof. Richard Chappell, Département de biostatistique et d'informatique médicale, Université du Wisconsin - Madison.

Formulation statistique des hypothèses de non-infériorité avec un double critère principal :

HYPOTHÈSE I :

H0 : LRC dans le bras TEST inférieur à LRC dans le bras CONTROL (bras Test inférieur au bras contrôle par rapport à LRC). HA : LRC dans le bras TEST supérieur ou égal à LRC dans le bras CONTROL (bras Test non inférieur au bras contrôle par rapport à LRC).

HYPOTHÈSE II :

H0 : TOX dans le bras TEST supérieur à TOX dans le bras CONTROL (Traitement expérimental inférieur au traitement témoin en termes de toxicité tardive).

HA : TOX dans le bras TEST inférieur ou égal à TOX dans le bras CONTROL (Traitement expérimental non inférieur au traitement contrôle sur la toxicité tardive).

La taille d'échantillon requise dans ce type de conception dépend fortement du choix de la marge d'infériorité, des valeurs décroissantes entraînant une forte augmentation de la taille de l'échantillon. Cela dépend également dans une certaine mesure des taux LRC et TOX de base sur 3 ans. Ceux-ci ont été sélectionnés sur la base des résultats publiés de l'essai IAEA-ACC. Ainsi, la taille de l'échantillon cible est de 836 patients. L'analyse primaire sera effectuée pour tous les patients randomisés en utilisant le principe de l'intention de traiter.

Un comité d'assurance qualité sera formé et sera chargé de tous les aspects de l'assurance qualité et de l'accréditation des centres pour la participation à HYPNO. Chaque centre participant doit désigner une personne de contact pour les questions d'AQ (médecin ou physicien).

Essai fictif d'échange de données Avant que le premier patient puisse être randomisé dans un centre, un « essai à blanc » de l'échange de données est effectué. À cette fin, un patient HNSCC du centre sera choisi arbitrairement par l'enquêteur local et un ensemble de CRF remplis pour ce cas et soumis par voie électronique au centre de données.

AQ au niveau de la machine Un programme GCP et AQ associé assurant la conformité avec le protocole sera établi entre l'AIEA, le centre de données et les départements concernés. La participation à l'audit IAEA TLD est obligatoire pour les centres participant à l'essai HYPNO. Un programme d'AQ d'accréditation sera développé pour les départements utilisant l'IMRT.

Les plans de radiothérapie d'AQ au niveau du patient et les données d'histogramme dose-volume (DVH) pour les deux premiers patients à l'essai d'un centre seront soumis pour examen central, si possible sous forme électronique. Au cours de la période pendant laquelle un centre recrute des patients pour l'essai, le centre de données sélectionnera au hasard un sous-ensemble de patients (5 à 10 %, une proportion plus faible examinée pour les centres à forte accumulation) pour un examen « croisé » où 3-4 centres examiner les cas. On s'attend à ce que le nombre total de cas examinés pour HYPNO ne dépasse pas 50.

Un comité indépendant de surveillance des données (IDMC) sera nommé. Seul l'IDMC peut recommander l'arrêt précoce du recrutement des patients pour des raisons de sécurité ou d'efficacité. Les centres participants ne seront pas informés de l'efficacité ou de la toxicité comparatives dans les bras de l'essai tant que l'essai est ouvert à la régularisation.

Un programme de recherche translationnelle associé est prévu. Formellement, ces études se dérouleront dans le cadre d'un protocole de recherche distinct et un consentement éclairé distinct des patients devra être obtenu conformément aux réglementations nationales applicables.