Erőforrás-takarékos gyógyító sugárterápia a fej és a nyak lokálisan előrehaladott laphámsejtes rákja esetén: A HYPNO-próba (HYPNO)

Világszerte a fej-nyaki laphámsejtes karcinómák (HNSCC) teszik ki az összes incidens rák körülbelül 7%-át, és ezek 75%-a az alacsony és közepes jövedelmű országokban fordul elő. Az életmódbeli tényezők, különösen a dohányzás és az alkoholfogyasztás, a fő etiológiai tényezők, bár a HNSCC-esetek növekvő száma vírusfertőzéssel (Epstein Barr vírus és humán papilloma vírus) kapcsolódik. A sugárterápia (RT) önmagában vagy citotoxikus vagy molekuláris célzott szerekkel kombinálva a korábban kezeletlen, lokálisan előrehaladott betegség végleges kezelésének alappillére. Ez a terápia sok esetben szerv- és funkcionális megőrzést kínál, az esetek hozzávetőlegesen 30-50%-ában hosszú távú loko-regionális tumorkontroll érhető el. A gyorsított RT, amely a heti leadott sugárdózist a hagyományos heti 10 Gy fölé emeli, számos randomizált, kontrollos vizsgálatban kimutatták, hogy a standard frakcionáláshoz képest jobb hatékonyság-toxicitási aránnyal jár, feltéve, hogy gondos egyensúly alakult ki a teljes dózisok között. dózis, frakciónkénti dózis és teljes kezelési idő kerül kiválasztásra. A dán DAHANCA 6/7-es fej- és nyakrák csoport vizsgálata a HNSCC gyorsított normofrakcionált sugárkezelését tesztelte, amely heti 6 2,0 Gy frakciót adott 66-68 Gy összdózisig. Ez az ütemterv 10%-os javulást eredményezett a loko-regionális tumorkontrollban, összehasonlítva ugyanazzal a dózissal, amelyet heti 5 frakcióval adtak be. A DAHANCA 6/7 adagolási rendjét a NAÜ ACC-próbája során tesztelték, összehasonlítva a heti 6 és 5 frakciót, de a teljes dózis 66 Gy és 70 Gy között változott. A NAÜ ACC vizsgálatának eredménye szintén jelentős, 13%-os javulást mutatott a loko-regionális kontrollban a gyorsított karban. Így az RT felgyorsítása heti 6 frakció beadásával ésszerűen tekinthető önmagában a végleges RT ellátásának standardjának. A klinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a 4 hetes gyorsított, hipofrakcionált ütemterv sugárbiológiai szempontból érdekes alternatíva a gyorsított ütemezéssel szemben, amely több frakciót használ a HNSCC kezelésére. Feltáró számítások sorozata azt sugallta, hogy a vonzó ütemezés 55 Gy lehet 20 frakcióban (2,75 Gy frakciónként), amelyet 4 héten keresztül szállítanak ki, és ezt az ütemezést választották a HYPNO tesztkarához. Történelmi tapasztalatok vannak ezzel a menetrenddel az Egyesült Királyság északi részén és a Brit Nemzetközösség számos országában. A tanulmány célja annak tesztelése, hogy ez az erőforrás-takarékos, 4 hetes gyorsított hipofrakcionált sugárterápia nem rosszabb-e az 5,5 hét alatt 33 frakciót leadó sugárkezelésnél.

A vizsgálati terv egy rétegzett, kiegyensúlyozott és randomizált vizsgálat (III. fázis), amely a garat, a gége és a szájüreg I–IV. stádiumú laphámsejtes karcinómájában szenvedő betegeket toboroz, kivéve az orrmelléküreg, orrgarat és I–II. A betegeket központi, randomizálással, a következő jellemzők szerint rétegezve a teszt- vagy a kontrollkarba sorolják be:

• Intézmény
• Teljesítmény állapota, WHO 0-1 vs. 2
• A fejen és a nyakon belüli daganatos részterület: garat, gége, szájüreg
• Kemoterápia (igen/nem) További fontos prognosztikai paraméterek: 2D vs. 3DCRT vs. IMRT; Tumor stádium: T1-2 vs. T3-4; Csomóponti szakasz: N0-1 vs. N2-3. Ezek a randomizálás eredményeként véletlenszerűen kerülnek elosztásra a kezelési karok között.

A betegeket legalább hetente egyszer felülvizsgálják a kezelés alatt. Feljegyezték a nyálkahártyán és a bőrön jelentkező korai sugárzási reakciók idejét és súlyosságát. Ezek az adatok a kezelési válasz űrlapon vannak nyilvántartva. A betegeket körülbelül 2 hónappal a kezelés befejezése után látják, hogy rögzítsék a tartós korai toxicitást és a korai tumorválaszt, mind az elsődleges, mind a csomóponti helyen. Ezt követően a betegeket 2 éven keresztül 3 havonta, 3 éven keresztül 6 havonta látják, így a teljes vizsgálati követési idő valamivel több mint 5 év. A CRF-ek úgy vannak kialakítva, hogy rögzítsék az egyes vizsgálati alanyokra vonatkozóan a vizsgálati protokoll által megkövetelt összes információt. A CRF célja három: i) a vizsgálati protokollnak megfelelő adatgyűjtés biztosítása; ii) az adatgyűjtésre vonatkozó szabályozási követelmények teljesítése; iii. a hatékony, átfogó adatfeldolgozás és -elemzés, az eredményekről szóló jelentés elősegítése, valamint a biztonságossági és hatásossági adatok strukturált gyűjtésének elősegítése. A kitöltött CRF-eket e-mailben küldik el az adatközpontnak: hypno@humonc.wisc.edu ahol az adatok elektronikusan átkerülnek a központi próbaadatbázisba. A HYPNO meglehetősen újszerű felépítést használ, mint egy nem inferiority vizsgálatot, kettős elsődleges végponttal. Az elsődleges hatékonysági végpont a 3 éves lokális-regionális kontroll (LRC) – bár az 5 éves betegségstátusz is összegyűjtésre kerül –, az elsődleges toxicitási végpont pedig a 3 éves, 2. fokozatú vagy magasabb (közepes vagy súlyos) mellékhatások (TOX). Az események minden idejét a véletlenszerűsítés időpontjától mérjük. A vizsgálati ág (HYPNO -T) nem rosszabb a kontroll karnál, ha mindkét i) a vizsgálati kar LRC értéke nem rosszabb, mint a kontrollkaré ÉS ii) a vizsgálati kar késői toxicitása nem rosszabb. (azaz. nem rosszabb), mint a vezérlőkarban. Ezt a tervet a HYPNO próbastatisztikussal, Prof. Richard Chappell, Biostatisztikai és Orvosi Informatikai Tanszék, Wisconsini Egyetem – Madison.

A kettős elsődleges végponttal rendelkező non-inferiority hipotézisek statisztikai megfogalmazása:

I. HIPOTÉZIS:

H0: A TESZT kar LRC kisebb, mint a VEZÉRLŐ kar LRC (a tesztkar az LRC-hez képest rosszabb, mint a vezérlőkar). HA: LRC a TESZT karban nagyobb vagy egyenlő, mint a VEZÉRLŐ kar LRC-je (a tesztkar az LRC-hez képest nem rosszabb, mint a vezérlőkar).

II. HIPOTÉZIS:

H0: A TESZT-kar TOX-értéke nagyobb, mint a KONTROLL-kar TOX-értéke (a kísérleti kezelés rosszabb a kontroll-kezelésnél a késői toxicitás tekintetében).

HA: TOX a TESZT karban kisebb vagy egyenlő, mint a TOX a KONTROLL karon (a kísérleti kezelés nem rosszabb, mint a kontroll kezelés a késői toxicitás tekintetében).

A szükséges mintanagyság ebben a fajta kialakításban nagymértékben függ az alsóbbrendűségi határ megválasztásától, a csökkenő értékek pedig a minta méretének meredek növekedéséhez vezetnek. Ez bizonyos mértékben függ az alap 3 éves LRC- és TOX-díjaktól is. Ezeket a NAÜ-ACC vizsgálat publikált eredményei alapján választották ki. Így a célminta nagysága 836 beteg. Az elsődleges elemzést minden randomizált betegnél elvégzik a kezelési szándék elve alapján.

Minőségbiztosítási bizottságot hoznak létre, amelynek feladata lesz a HYPNO-ban való részvételhez szükséges központok minőségbiztosításának és hitelesítésének minden vonatkozása. Minden részt vevő központnak ki kell jelölnie egy kapcsolattartót a minőségbiztosítási kérdésekben (orvost vagy fizikust).

Adatcsere próbafutás Mielőtt az első beteget véletlenszerűen besorolnák egy központba, az adatcsere „száraz futtatása” történik. Ebből a célból a helyi vizsgáló önkényesen kiválaszt egy HNSCC-beteget a központból, és kitölti az erre az esetre vonatkozó CRF-eket, és elektronikusan benyújtja az Adatközponthoz.

Gépi szintű minőségbiztosítás A protokollnak való megfelelést biztosító kapcsolódó GCP és minőségbiztosítási program jön létre a NAÜ, az Adatközpont és az érintett osztályok között. A HYPNO-próbában részt vevő központok számára kötelező a NAÜ TLD auditjában való részvétel. Az IMRT-t használó osztályok számára hitelesítő minőségbiztosítási programot fejlesztenek ki.

Betegszintű minőségbiztosítás A sugárterápiás terveket és a dózis-térfogat hisztogram (DVH) adatait az első két betegre vonatkozóan egy központból központi áttekintésre benyújtják, lehetőség szerint elektronikus formában. Abban az időszakban, amikor egy központ betegeket gyűjt a vizsgálathoz, az Adatközpont véletlenszerűen kiválasztja a betegek egy részhalmazát (5-10%, kisebb hányadát vizsgálják a nagymértékben gyarapodó központok esetében) a „keresztezett” felülvizsgálatra, ahol 3-4 központ fog felülvizsgálja az eseteket. Várhatóan a HYPNO vonatkozásában felülvizsgált esetek száma nem haladja meg az 50-et.

Független Adatfelügyeleti Bizottságot (IDMC) neveznek ki. Csak az IDMC tehet javaslatot a beteggyűjtés korai leállítására biztonsági vagy hatékonysági okokból. A részt vevő központok nem kapnak tájékoztatást a vizsgálati ágak összehasonlító hatékonyságáról vagy toxicitásáról mindaddig, amíg a vizsgálat nyitva áll.

Egy kapcsolódó transzlációs kutatási programot terveznek. Formálisan ezek a vizsgálatok külön kutatási protokollként futnak majd, és a vonatkozó nemzeti szabályozásnak megfelelően külön tájékozott beleegyezést kell beszerezni a betegektől.