Resource-sparende curatieve radiotherapie voor lokaal gevorderde plaveiselcelkanker van het hoofd-halsgebied: het HYPNO-onderzoek (HYPNO)

Wereldwijd vormen hoofd-halsplaveiselcelcarcinomen (HNSCC) ongeveer 7% van alle incidente kankers, en 75% hiervan wordt gezien in lage- en middeninkomenslanden. Leefstijlfactoren, met name tabaks- en alcoholgebruik, zijn belangrijke etiologische factoren, hoewel een toenemend aantal HNSCC-gevallen verband houdt met virale infecties (Epstein Barr-virus en humaan papillomavirus). Bestralingstherapie (RT) alleen of in combinatie met cytotoxische of moleculair gerichte middelen is een steunpilaar als definitieve behandeling voor niet eerder behandelde lokaal gevorderde ziekte. Deze therapie biedt in veel gevallen orgaan- en functioneel behoud, waarbij ongeveer 30 tot 50% van de gevallen langdurige locoregionale tumorcontrole verkrijgt. Versnelde RT, dat wil zeggen het verhogen van de wekelijks toegediende stralingsdosis boven de conventionele 10 Gy per week, is in een groot aantal gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken aangetoond in verband te staan ​​met een verbeterde verhouding tussen werkzaamheid en toxiciteit ten opzichte van standaard fractionering, mits een zorgvuldige balans tussen totale dosis, dosis per fractie en totale behandeltijd wordt gekozen. De Deense Head and Neck Cancer Group-studie DAHANCA 6/7 testte een schema van versnelde normgefractioneerde bestralingstherapie voor HNSCC met 6 fracties van 2,0 Gy per week tot een totale dosis van 66-68 Gy. Dit schema gaf een verbetering van 10% in locoregionale tumorcontrole in vergelijking met dezelfde dosis toegediend met 5 fracties per week. Het DAHANCA 6/7-schema werd getest in de IAEA ACC-studie, waarbij opnieuw 6 versus 5 fracties per week werden vergeleken, maar waarbij de totale dosis kon variëren van 66 Gy tot 70 Gy. De uitkomst van de IAEA ACC-studie toonde ook een significante verbetering van 13% in locoregionale controle in de versnelde arm. Het versnellen van RT door het toedienen van 6 fracties per week kan dus redelijkerwijs worden beschouwd als een standaardbehandeling voor alleen definitieve RT. Klinisch bewijs wijst in de richting van een versneld, gehypofractioneerd schema van 4 weken als een radiobiologisch interessant alternatief voor versnelde schema's waarbij meer fracties worden gebruikt voor de behandeling van HNSCC. Een reeks verkennende berekeningen suggereerde dat 55 Gy in 20 fracties (2,75 Gy per fractie) gedurende 4 weken een aantrekkelijk schema zou kunnen zijn en dit schema werd gekozen voor de testarm van HYPNO. Er is historische ervaring met dit schema in het noorden van het VK en in veel landen van het Britse Gemenebest. Het doel van deze studie is om te testen of deze resource-sparende 4-weekse cursus van versnelde gehypofractioneerde radiotherapie niet inferieur is aan radiotherapie die 33 fracties levert gedurende 5,5 weken.

De onderzoeksopzet is een gestratificeerde, gebalanceerde en gerandomiseerde studie (fase III) waarin patiënten worden gerekruteerd met stadium I tot IV plaveiselcelcarcinoom van de keelholte, het strottenhoofd en de mondholte, met uitzondering van neusbijholten, nasofarynxcarcinomen en stadium I tot II glottiscarcinomen. Patiënten worden toegewezen aan de testarm of de controlearm door middel van centrale randomisatie, gestratificeerd volgens de volgende kenmerken:

• Instelling
• Prestatiestatus, WHO 0-1 vs. 2
• Tumorsubsite in het hoofd en de nek: farynx, strottenhoofd, mondholte
• Chemotherapie (ja/nee) Andere belangrijke prognostische parameters zijn: 2D vs. 3DCRT vs. IMRT; Tumorstadium: T1-2 versus T3-4; Knooppuntstadium: N0-1 vs. N2-3. Deze zullen als gevolg van de randomisatie willekeurig worden verdeeld over de behandelarmen.

Patiënten worden tijdens de behandeling minstens één keer per week beoordeeld. Tijd en ernst van vroege stralingsreacties in slijmvlies en huid worden genoteerd. Deze gegevens worden geregistreerd op het Behandelantwoordformulier. Patiënten worden ongeveer 2 maanden na het einde van de behandeling gezien om aanhoudende vroege toxiciteit en vroege tumorrespons vast te stellen, zowel op de primaire als op de nodale plaats. Daarna worden de patiënten gedurende 2 jaar om de 3 maanden en gedurende 3 jaar om de 6 maanden gezien, wat de totale follow-up van het onderzoek op iets meer dan 5 jaar brengt. CRF's zijn ontworpen om alle informatie vast te leggen voor een individuele proefpersoon die vereist is door het onderzoeksprotocol. Het doel van het CRF is drieledig: i) ervoor zorgen dat gegevens worden verzameld in overeenstemming met het onderzoeksprotocol; ii) om te voldoen aan de wettelijke vereisten voor gegevensverzameling; iii) het vergemakkelijken van de effectieve, alomvattende gegevensverwerking en -analyse, rapportage van resultaten, en het bevorderen van een gestructureerde verzameling van veiligheids- en werkzaamheidsgegevens. De ingevulde CRF's worden per e-mail ingediend bij het Data Center: hypno@humonc.wisc.edu waar de gegevens elektronisch worden overgebracht naar de centrale proefdatabase. HYPNO gebruikt een nogal nieuw ontwerp als een non-inferioriteitsonderzoek met dubbele primaire eindpunten. Het primaire werkzaamheidseindpunt is 3 jaar locoregionale controle (LRC) - hoewel ook de ziektestatus van 5 jaar zal worden verzameld - en het primaire toxiciteitseindpunt is 3 jaar graad 2 of hoger (matige of ernstige) bijwerkingen (TOX). Alle tijden tot evenementen worden gemeten vanaf de datum van randomisatie. De testarm (HYPNO -T) wordt niet-inferieur verklaard aan de controle-arm als zowel i) LRC in de testarm niet-inferieur is aan die van de controle-arm EN ii) Late toxiciteit in de testarm niet-inferieur is (d.w.z. niet slechter) dan in de controle-arm. Dit ontwerp is ontwikkeld in samenwerking met de HYPNO-proefstatisticus, prof. Richard Chappell, Afdeling Biostatistiek en Medische Informatica, Universiteit van Wisconsin - Madison.

Statistische formulering van de non-inferioriteitshypothesen met dubbele primaire eindpunten:

HYPOTHESE I:

H0: LRC in de TEST-arm minder dan LRC in de CONTROL-arm (testarm inferieur aan controle-arm met betrekking tot LRC). HA: LRC in de TEST-arm groter dan of gelijk aan LRC in de CONTROL-arm (testarm niet-inferieur aan controle-arm met betrekking tot LRC).

HYPOTHESE II:

H0: TOX in de TEST-arm groter dan TOX in de CONTROL-arm (experimentele behandeling inferieur aan controlebehandeling met betrekking tot late toxiciteit).

HA: TOX in de TEST-arm minder dan of gelijk aan TOX in de CONTROL-arm (experimentele behandeling niet-inferieur aan controlebehandeling met betrekking tot late toxiciteit).

De vereiste steekproefomvang in dit soort ontwerp hangt sterk af van de keuze van de minderwaardigheidsmarge, waarbij afnemende waarden leiden tot een sterke toename van de steekproefomvang. Het hangt ook tot op zekere hoogte af van de baseline 3 jaar LRC en TOX tarieven. Deze werden geselecteerd op basis van de gepubliceerde resultaten van de IAEA-ACC-studie. De beoogde steekproefomvang is dus 836 patiënten. De primaire analyse zal worden uitgevoerd voor alle gerandomiseerde patiënten volgens het intention-to-treat-principe.

Er zal een QA-commissie worden gevormd en zij zullen worden belast met alle aspecten van kwaliteitsborging en kwalificatie van centra voor deelname aan HYPNO. Elk deelnemend centrum dient een contactpersoon aan te wijzen voor QA-aangelegenheden (arts of fysicus).

Dummy run gegevensuitwisseling Voordat de eerste patiënt in een centrum gerandomiseerd kan worden, wordt een 'dry run' van de gegevensuitwisseling uitgevoerd. Hiertoe zal een HNSCC-patiënt uit het centrum willekeurig worden gekozen door de lokale onderzoeker en zal voor deze casus een set CRF's worden ingevuld en elektronisch worden ingediend bij het Data Center.

QA op machineniveau Een bijbehorend GCP- en QA-programma dat de naleving van het protocol garandeert, wordt opgezet tussen het IAEA, het Data Center en de betrokken afdelingen. Deelname aan de IAEA TLD-audit is verplicht voor centra die deelnemen aan de HYPNO-studie. Voor afdelingen die IMRT gebruiken, zal een kwalificatie-QA-programma worden ontwikkeld.

QA op patiëntniveau Radiotherapieplannen en dosis-volumehistogramgegevens (DVH) voor de eerste twee patiënten die op proef zijn vanuit een centrum zullen worden ingediend voor centrale beoordeling, indien mogelijk in elektronische vorm. Gedurende de periode dat een centrum patiënten aan het verzamelen is voor het onderzoek, zal het Data Center willekeurig een subgroep van patiënten selecteren (5-10%, een kleiner deel beoordeeld voor sterk groeiende centra) voor een 'gekruiste' beoordeling waarbij 3-4 centra zullen gevallen bekijken. Verwacht wordt dat het totale aantal beoordeelde gevallen voor HYPNO niet meer dan 50 zal bedragen.

Er zal een Independent Data Monitoring Committee (IDMC) worden aangesteld. Aanbevelingen om patiëntenopbouw vroegtijdig te stoppen vanwege veiligheids- of werkzaamheidsredenen kunnen alleen worden gedaan door de IDMC. Deelnemende centra zullen niet worden geïnformeerd over vergelijkende effectiviteit of toxiciteit in de onderzoeksarmen zolang de proef openstaat voor opbouw.

Een bijbehorend translationeel onderzoeksprogramma is gepland. Formeel zullen deze onderzoeken worden uitgevoerd als een afzonderlijk onderzoeksprotocol en er zal afzonderlijke geïnformeerde toestemming van patiënten moeten worden verkregen in overeenstemming met de relevante nationale regelgeving.