頭頸部の局所進行扁平上皮がんに対する資源を節約する根治的放射線療法：HYPNO試験 (HYPNO)

世界中で、頭頸部扁平上皮がん (HNSCC) は、発生するすべてのがんの約 7% を占めており、その 75% は低中所得国で見られます。 ウイルス感染 (エプスタイン・バーウイルスおよびヒトパピローマウイルス) に関連する HNSCC 症例の増加はあるものの、ライフスタイル要因、特にタバコとアルコール消費が主要な病因要因です。 放射線療法 (RT) 単独または細胞傷害性または分子標的薬との併用は、未治療の局所進行性疾患に対する根治的治療としての主力です。 この治療法は、多くの場合に臓器と機能の保存を提供し、症例の約 30 ～ 50% で長期的な局所領域の腫瘍制御が得られます。 従来の 1 週間あたり 10 Gy よりも毎週照射される放射線量を増加させる加速 RT は、多数のランダム化比較試験で、標準的な分割法と比較して有効性と毒性の比率が改善されていることが示されています。投与量、分割あたりの投与量、および全体の治療時間が選択されます。 デンマークの頭頸部がんグループの試験である DAHANCA 6/7 では、1 週間に 2.0 Gy の 6 分割を 66 ～ 68 Gy の総線量で照射する HNSCC に対する加速正常分割放射線療法のスケジュールがテストされました。 このスケジュールでは、週に 5 回の分割で同じ用量を投与した場合と比較して、局所領域の腫瘍制御が 10% 改善されました。 DAHANCA 6/7 スケジュールは IAEA ACC 試験でテストされ、1 週間に 6 回と 5 回の分割を再度比較しましたが、総線量は 66 Gy から 70 Gy の範囲でした。 IAEA ACC 試験の結果は、加速群の局所領域制御においても 13% の有意な改善を示しました。 したがって、1 週間に 6 回の分割を実施して RT を加速することは、根治的 RT のみの標準治療と考えるのが合理的かもしれません。 臨床的証拠は、HNSCC の治療により多くの分割数を使用する加速スケジュールに代わる放射線生物学的に興味深い選択肢として、4 週間の加速低分割スケジュールの方向性を示しています。 一連の探索的計算により、魅力的なスケジュールは 55 Gy を 20 分割 (分割あたり 2.75 Gy) で 4 週間にわたって照射できることが示唆され、このスケジュールが HYPNO のテスト アームに選択されました。 英国北部および英国連邦の多くの国では、このスケジュールに関する歴史的な経験があります。 この研究の目的は、このリソースを節約する加速低分割放射線療法の 4 週間コースが、5.5 週間にわたって 33 分割を提供する放射線療法に劣らないかどうかをテストすることです。

研究デザインは、副鼻腔、鼻咽頭、およびステージ I から II の声門癌を除いて、咽頭、喉頭、および口腔のステージ I から IV の扁平上皮癌の患者を募集する、層別化された、バランスの取れた、無作為化された研究 (第 III 相) です。 患者は、次の特性に従って層別化された、中央無作為化によってテストアームまたはコントロールアームに割り当てられます。

• 機関
• パフォーマンスステータス、WHO 0-1 vs. 2
• 頭頸部内の腫瘍サブサイト: 咽頭、喉頭、口腔
• 化学療法 (はい/いいえ) その他の重要な予後パラメータは次のとおりです。2D 対 3DCRT 対 IMRT。腫瘍ステージ: T1-2 対 T3-4。結節期: N0-1 対 N2-3。 これらは、無作為化の結果、治療群間で無作為に分配されます。

患者は、治療中、少なくとも週に 1 回は見直されます。 粘膜と皮膚における初期の放射線反応の時間と重症度が記録されています。 これらのデータは治療応答フォームに登録されます。 治療終了後約 2 か月後に患者を診察し、原発部位と結節部位の両方で、持続する早期毒性と早期腫瘍反応を記録します。 その後、患者は 2 年間は 3 か月ごと、3 年間は 6 か月ごとに診察を受け、合計 5 年強の試験追跡調査が行われます。 CRF は、研究プロトコルで必要とされる個々の研究対象に関するすべての情報を記録するように設計されています。 CRF の目的は 3 つあります。i) 研究プロトコルに従ってデータ収集を確実にすること。 ii) データ収集に関する規制要件を満たすため。 iii) 効果的で包括的なデータ処理と分析、結果報告を促進し、安全性と有効性データの構造化された収集を促進する。 完成した CRF は、電子メールでデータセンターに送信されます: hypno@humonc.wisc.edu データは中央試験データベースに電子的に転送されます。 HYPNO は、2 つの主要評価項目を含む非劣性試験としてかなり斬新なデザインを使用しています。 主要な有効性エンドポイントは 3 年間の局所領域制御 (LRC) であり (5 年間の疾患状態も収集されます)、主要な毒性エンドポイントは 3 年間のグレード 2 以上 (中等度または重度) の副作用 (TOX) です。 イベントまでのすべての時間は、無作為化の日から測定されます。 試験群 (HYPNO -T) は、i) 試験群の LRC が対照群の LRC より非劣性であり、かつ ii) 試験群の晩期毒性が非劣性である場合、対照群に対して非劣性であると宣言されます。 (つまり コントロールアームよりも悪くない）。 このデザインは、HYPNO 試験の統計学者、Prof と共同で開発されました。 Richard Chappell、ウィスコンシン大学マディソン校、生物統計学および医療情報学科。

二重の主要評価項目による非劣性仮説の統計的定式化:

仮説Ⅰ：

H0: TEST アームの LRC が CONTROL アームの LRC よりも小さい (LRC に関して、テスト アームがコントロール アームより劣っている)。 HA: TEST アームの LRC が CONTROL アームの LRC 以上 (LRC に関して、テスト アームはコントロール アームよりも劣っていない)。

仮説Ⅱ：

H0: TEST 群の TOX が CONTROL 群の TOX よりも大きい (後期毒性に関して、実験的治療は対照治療よりも劣っている)。

HA: TEST 群の TOX が CONTROL 群の TOX 以下である (晩期毒性に関して対照群よりも劣っていない実験的治療)。

この種の計画で必要なサンプル サイズは、劣等マージンの選択に大きく依存し、値を小さくするとサンプル サイズが急激に増加します。 また、ベースラインの 3 年間の LRC および TOX 率にもある程度依存します。 これらは、IAEA-ACC 試験で公表された結果に基づいて選択されました。 したがって、目標サンプル サイズは 836 人の患者です。 一次分析は、治療意図の原則を使用して、無作為化されたすべての患者に対して実行されます。

QA 委員会が形成され、HYPNO に参加するためのセンターの品質保証と認定のすべての側面を担当します。 各参加センターは、QA の問題に関する連絡担当者 (医師または物理学者) を任命する必要があります。

データ交換ダミーラン センターで最初の患者を無作為化する前に、データ交換の「予行演習」が行われます。 この目的のために、センターの HNSCC 患者は地元の治験責任医師によって任意に選ばれ、この症例のために記入された一連の CRF がデータセンターに電子的に提出されます。

マシン レベルの QA プロトコルへの準拠を保証する関連する GCP および QA プログラムが、IAEA、データ センター、関連部門の間で確立されます。 HYPNO 試験に参加するセンターには、IAEA TLD 監査への参加が必須です。 IMRT を使用する部門向けに、認定 QA プログラムが開発されます。

患者レベルの QA 放射線治療計画とセンターからの試験の最初の 2 人の患者の線量ボリューム ヒストグラム (DVH) データは、可能であれば電子形式で中央審査のために提出されます。 センターが試験のために患者を獲得している期間中、データセンターは患者のサブセット (5-10%、高度に獲得しているセンターではレビューされるより少ない割合) をランダムに選択し、3-4 のセンターが行われる「交差」レビューを行います。ケースをレビューします。 HYPNO について検討されたケースの総数は 50 を超えないことが予想されます。

独立データ監視委員会 (IDMC) が任命されます。 安全性または有効性の理由で患者の発生を早期に停止することを推奨できるのは、IDMC だけです。 参加センターは、試験が発生のために開かれている限り、試験アームの比較有効性または毒性について通知されません。

関連するトランスレーショナルリサーチプログラムが計画されています。 正式には、これらの研究は別個の研究プロトコルとして実施され、関連する国の規制に従って、患者からの別個のインフォームド コンセントを取得する必要があります。