Resursseja säästävä parantava sädehoito paikallisesti edenneen pään ja kaulan okasolusyövän hoidossa: HYPNO-tutkimus (HYPNO)

Maailmanlaajuisesti pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (HNSCC) muodostaa noin 7 % kaikista tapauksista syövistä, ja 75 % näistä esiintyy alhaisen ja keskitulotason maissa. Elämäntyylitekijät, erityisesti tupakan ja alkoholin kulutus, ovat merkittäviä etiologisia tekijöitä, vaikka kasvava määrä HNSCC-tapauksia liittyy virusinfektioihin (Epstein Barr -virus ja ihmisen papilloomavirus). Sädehoito (RT) yksinään tai yhdistettynä sytotoksisiin tai molekylaarisesti kohdistettujen aineiden kanssa on pääasiallinen hoito aiemmin hoitamattoman paikallisesti edenneen taudin hoidossa. Tämä hoito tarjoaa elinten ja toiminnan säilymisen monissa tapauksissa, jolloin noin 30–50 % tapauksista saavuttaa pitkäaikaisen paikallisen ja alueellisen kasvaimen hallinnan. Nopeutetun RT:n, joka nostaa viikoittaisen säteilyannoksen yli tavanomaisen 10 Gy:n viikossa, on useissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa osoitettu liittyvän parantuneeseen tehon ja toksisuuden väliseen suhteeseen verrattuna standardifraktiointiin edellyttäen, että kokonaisannokset ovat varovaisia. annos, annos fraktiota kohden ja kokonaishoitoaika valitaan. Tanskan pään ja kaulan syöpäryhmän tutkimuksessa DAHANCA 6/7 testattiin HNSCC:n nopeutetun normofraktionoidun sädehoidon aikataulua, joka antoi kuusi 2,0 Gy:n fraktiota viikossa kokonaisannokseen 66-68 Gy. Tämä aikataulu paransi 10 % paikallisen alueen kasvaimen kontrollissa verrattuna samaan annokseen, joka annettiin 5 fraktiolla viikossa. DAHANCA 6/7 -ohjelma testattiin IAEA:n ACC-tutkimuksessa, jossa verrattiin jälleen 6 vs. 5 fraktiota viikossa, mutta kokonaisannoksen sallittiin vaihdella välillä 66 Gy - 70 Gy. IAEA:n ACC-tutkimuksen tulos osoitti myös merkittävän 13 %:n parannuksen paikallisessa hallinnassa kiihdytetyssä haarassa. Siten RT:n nopeuttamista antamalla 6 fraktiota viikossa voidaan kohtuudella pitää pelkkänä lopullisen RT:n hoidon standardina. Kliiniset todisteet osoittavat, että 4 viikon nopeutettu, hypofraktioitu aikataulu on radiobiologisesti kiinnostava vaihtoehto nopeutetuille aikatauluille, joissa käytetään enemmän fraktioita HNSCC:n hoitoon. Tutkimuslaskelmien sarja ehdotti, että houkutteleva aikataulu voisi olla 55 Gy 20 fraktiossa (2,75 Gy per fraktio), jotka toimitettiin 4 viikon aikana, ja tämä aikataulu valittiin HYPNO:n testihaaralle. Tästä aikataulusta on historiallista kokemusta Pohjois-Britanniassa ja monissa Brittiläisen kansainyhteisön maissa. Tämän tutkimuksen tavoitteena on testata, onko tämä resursseja säästävä 4 viikon nopeutetun hypofraktioidun sädehoidon kurssi huonompi kuin sädehoito, joka tuottaa 33 fraktiota 5,5 viikon aikana.

Tutkimussuunnitelma on kerrostettu, tasapainoinen ja satunnaistettu tutkimus (vaihe III), johon värvätään potilaita, joilla on vaiheen I–IV nielun, kurkunpään ja suuontelon levyepiteelisyöpä, lukuun ottamatta sivuontelosyöpää, nenänielun ja vaiheen I–II käskykarsinoomia. Potilaat jaetaan testi- tai kontrollihaaraan keskitetysti, satunnaistukseltaan ja kerrostetaan seuraavien ominaisuuksien mukaan:

• Instituutio
• Suorituskykytila, WHO 0-1 vs. 2
• Kasvaimen alakohta pään ja kaulan sisällä: nielu, kurkunpää, suuontelo
• Kemoterapia (kyllä/ei) Muita tärkeitä prognostisia parametreja ovat: 2D vs. 3DCRT vs. IMRT; Kasvainvaihe: T1-2 vs. T3-4; Solmuvaihe: N0-1 vs. N2-3. Nämä jaetaan satunnaisesti hoitoryhmien kesken satunnaistamisen seurauksena.

Potilaat tarkistetaan vähintään kerran viikossa hoidon aikana. Varhaisten säteilyreaktioiden aika ja vakavuus limakalvolla ja iholla on todettu. Nämä tiedot on rekisteröity hoitovastauslomakkeelle. Potilaat nähdään noin 2 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen pysyvien varhaisten toksisuuksien ja varhaisen kasvainvasteen tallentamiseksi sekä primaarisessa että solmukohdassa. Myöhemmin potilaita nähdään 3 kuukauden välein 2 vuoden ajan ja 6 kuukauden välein 3 vuoden ajan, jolloin tutkimuksen kokonaisseuranta on hieman yli 5 vuotta. CRF:t on suunniteltu tallentamaan kaikki tutkimusprotokollan edellyttämät yksittäistä tutkimusaihetta koskevat tiedot. CRF:llä on kolme tarkoitusta: i) varmistaa tiedonkeruu tutkimusprotokollan mukaisesti; ii) täyttää tiedonkeruuta koskevat säännökset; iii) helpottaa tehokasta, kattavaa tietojenkäsittelyä ja analysointia, tulosraportointia ja edistää turvallisuutta ja tehokkuutta koskevien tietojen jäsenneltyä keräämistä. Täytetyt CRF:t lähetetään sähköpostitse palvelinkeskukseen: hypno@humonc.wisc.edu jossa tiedot siirretään sähköisesti keskustutkimustietokantaan. HYPNO käyttää melko uutta mallia non-inferiority-tutkimuksena, jossa on kaksi ensisijaista päätepistettä. Ensisijainen tehon päätetapahtuma on 3 vuoden loko-alueellinen kontrolli (LRC) – vaikka 5 vuoden sairaustila myös kerätään – ja ensisijainen toksisuuden päätetapahtuma on 3 vuoden aste 2 tai korkeampi (kohtalainen tai vaikea) sivuvaikutukset (TOX). Kaikki ajat tapahtumiin mitataan satunnaistamispäivästä alkaen. Testihaara (HYPNO -T) julistetaan ei-heikommaksi kuin kontrolliryhmä, jos molemmat i) LRC testihaarassa ei ole huonompi kuin kontrollihaarassa JA ii) Myöhäinen myrkyllisyys testihaarassa ei ole huonompi (eli ei huonompi) kuin ohjausvarressa. Tämä malli on kehitetty yhteistyössä HYPNO-tutkimuksen tilastotieteilijän, prof. Richard Chappell, biostatistiikan ja lääketieteellisen informatiikan laitos, Wisconsinin yliopisto, Madison.

Tilastollinen muotoilu non-inferiority-hypoteesille, joissa on kaksi ensisijaista päätetapahtumaa:

HYPOTEESI I:

H0: LRC TEST-varressa pienempi kuin LRC CONTROL-varressa (Testausvarsi huonompi kuin ohjausvarsi suhteessa LRC:hen). HA: LRC TEST-varressa on suurempi tai yhtä suuri kuin LRC CONTROL-varressa (testivarsi ei huonompi kuin ohjausvarsi suhteessa LRC:hen).

HYPOTEESI II:

H0: TOX TEST-haarassa suurempi kuin TOX CONTROL-haarassa (kokeellinen hoito huonompi kuin kontrollihoito myöhäisen toksisuuden suhteen).

HA: TOX TEST-haarassa pienempi tai yhtä suuri kuin TOX CONTROL-haarassa (kokeellinen hoito ei huonompi kuin kontrollihoito myöhäisen toksisuuden suhteen).

Vaadittava otoskoko tällaisessa mallissa riippuu suuresti huonommaisuusmarginaalin valinnasta, ja arvojen pieneneminen johtaa otoskoon jyrkäseen kasvuun. Se riippuu myös jossain määrin 3 vuoden LRC- ja TOX-perushinnasta. Nämä valittiin IAEA-ACC-tutkimuksen julkaistujen tulosten perusteella. Siten tavoitenäytteen koko on 836 potilasta. Ensisijainen analyysi tehdään kaikille satunnaistetuille potilaille aikomus-hoitoperiaatteella.

Laadunvarmistuskomitea muodostetaan, ja sen vastuulla on kaikki laadunvarmistukseen ja HYPNOon osallistumiskeskusten valtuuttamiseen liittyvät näkökohdat. Jokaisen osallistuvan keskuksen tulee nimetä yhteyshenkilö laadunvarmistusasioita varten (lääkäri tai fyysikko).

Tiedonvaihdon valeajo Ennen kuin ensimmäinen potilas voidaan satunnaistaa keskukseen, suoritetaan tiedonvaihdon "kuivaajo". Tätä tarkoitusta varten paikallinen tutkija valitsee mielivaltaisesti keskuksen HNSCC-potilaan ja täyttää tätä tapausta varten CRF-paketit, jotka toimitetaan sähköisesti palvelinkeskukseen.

Konetason laadunvarmistus IAEA:n, palvelinkeskuksen ja asianomaisten osastojen välille perustetaan liittyvä GCP- ja laadunvarmistusohjelma, joka varmistaa protokollan noudattamisen. IAEA:n aluetunnuksen auditointiin osallistuminen on pakollista HYPNO-tutkimukseen osallistuville keskuksille. IMRT:tä käyttäville osastoille kehitetään tunnistetietojen laadunvarmistusohjelma.

Potilastason QA Sädehoitosuunnitelmat ja annostilavuushistogrammi (DVH) -tiedot kahdelle ensimmäiselle keskuksen koepotilaalle toimitetaan keskitettyyn tarkasteluun, mikäli mahdollista sähköisessä muodossa. Sinä aikana, jolloin keskukseen kerää potilaita tutkimukseen, palvelinkeskus valitsee satunnaisesti potilaiden osajoukon (5–10 %, pienempi osuus tarkistetaan paljon kertyvien keskuksien osalta) "ristitettyyn" arvioon, jossa 3-4 keskustaa tarkastella tapauksia. HYPNO:n osalta arvioitujen tapausten kokonaismäärän odotetaan olevan enintään 50.

Independent Data Monitoring Committee (IDMC) nimitetään. Vain IDMC voi antaa suosituksia potilaiden keräämisen keskeyttämisestä aikaisin turvallisuus- tai tehokkuussyistä. Osallistuville keskuksille ei anneta tietoa vertailukelpoisesta tehokkuudesta tai toksisuudesta tutkimusryhmissä niin kauan kuin tutkimus on avoinna kertymistä varten.

Suunnitteilla on siihen liittyvä translaatiotutkimusohjelma. Muodollisesti nämä tutkimukset suoritetaan erillisenä tutkimusprotokollana, ja potilailta on hankittava erillinen tietoinen suostumus asiaankuuluvien kansallisten määräysten mukaisesti.