Oszczędzająca zasoby lecznicza radioterapia miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi: badanie HYPNO (HYPNO)

Na całym świecie raki płaskonabłonkowe głowy i szyi (HNSCC) stanowią około 7% wszystkich przypadków raka, a 75% z nich występuje w krajach o niskich i średnich dochodach. Czynniki stylu życia, w szczególności palenie tytoniu i spożywanie alkoholu, są głównymi czynnikami etiologicznymi, chociaż coraz większa liczba przypadków HNSCC jest związana z infekcjami wirusowymi (wirus Epsteina-Barra i wirus brodawczaka ludzkiego). Radioterapia (RT) sama lub w połączeniu z cytotoksycznymi lub ukierunkowanymi środkami molekularnymi jest podstawą ostatecznego leczenia wcześniej nieleczonej miejscowo zaawansowanej choroby. Terapia ta zapewnia w wielu przypadkach zachowanie narządów i funkcji, przy czym około 30 do 50% przypadków uzyskuje długoterminową miejscowo-regionalną kontrolę guza. W wielu kontrolowanych badaniach z randomizacją wykazano, że przyspieszona RT, czyli zwiększanie tygodniowej dostarczanej dawki promieniowania powyżej konwencjonalnej dawki 10 Gy, wiąże się z lepszym stosunkiem skuteczności do toksyczności w porównaniu ze standardowym frakcjonowaniem, pod warunkiem starannej równowagi między całkowitym wybierana jest dawka, dawka na frakcję i całkowity czas leczenia. W badaniu Danish Head and Neck Cancer Group DAHANCA 6/7 przetestowano schemat przyspieszonej radioterapii normofrakcjonowanej dla HNSCC, dostarczając 6 frakcji po 2,0 Gy tygodniowo do całkowitej dawki 66-68 Gy. Ten schemat dał 10% poprawę miejscowo-regionalnej kontroli guza w porównaniu z tą samą dawką podawaną z 5 frakcjami na tydzień. Schemat DAHANCA 6/7 został przetestowany w badaniu IAEA ACC, porównując ponownie 6 vs. 5 frakcji na tydzień, ale dopuszczając, aby całkowita dawka mieściła się w zakresie od 66 Gy do 70 Gy. Wynik badania IAEA ACC wykazał również znaczną 13% poprawę kontroli lokoregionalnej w ramieniu przyspieszonym. Tak więc przyspieszenie RT poprzez podanie 6 frakcji tygodniowo można rozsądnie uznać za standard postępowania wyłącznie w przypadku ostatecznej RT. Dowody kliniczne wskazują na to, że 4-tygodniowy przyspieszony, hipofrakcjonowany schemat jest interesującą radiobiologicznie alternatywą dla przyspieszonych schematów wykorzystujących więcej frakcji do leczenia HNSCC. Seria obliczeń eksploracyjnych sugerowała, że ​​atrakcyjnym schematem może być dawka 55 Gy w 20 frakcjach (2,75 Gy na frakcję) podana w ciągu 4 tygodni i ten schemat wybrano dla ramienia testowego HYPNO. Istnieją historyczne doświadczenia z tym harmonogramem na północy Wielkiej Brytanii iw wielu krajach Wspólnoty Brytyjskiej. Celem tego badania jest sprawdzenie, czy ten oszczędzający zasoby 4-tygodniowy cykl przyspieszonej radioterapii hipofrakcjonowanej nie jest gorszy od radioterapii dostarczającej 33 frakcje w ciągu 5,5 tygodnia.

Projekt badania jest wielowarstwowym, zrównoważonym i randomizowanym badaniem (faza III) rekrutującym pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym gardła, krtani i jamy ustnej w stadium od I do IV, z wyjątkiem raka zatok przynosowych, nosogardła i raków głośni w stadium od I do II. Pacjenci zostaną przydzieleni do ramienia testowego lub kontrolnego przez centralną randomizację, stratyfikację zgodnie z następującymi cechami:

• Instytucja
• Stan sprawności, WHO 0-1 vs. 2
• Podlokalizacja guza w obrębie głowy i szyi: gardło, krtań, jama ustna
• Chemioterapia (tak/nie) Inne ważne parametry prognostyczne to: 2D vs. 3DCRT vs. IMRT; Stopień zaawansowania nowotworu: T1-2 vs. T3-4; Etap węzłowy: N0-1 vs. N2-3. Zostaną one losowo rozdzielone między ramiona leczenia w wyniku randomizacji.

W trakcie leczenia pacjenci są poddawani przeglądowi co najmniej raz w tygodniu. Odnotowuje się czas i nasilenie wczesnych reakcji popromiennych w błonach śluzowych i skórze. Dane te są rejestrowane w formularzu odpowiedzi na leczenie. Pacjenci są obserwowani około 2 miesiące po zakończeniu leczenia w celu zarejestrowania trwałej wczesnej toksyczności i wczesnej odpowiedzi guza, zarówno w miejscu pierwotnym, jak i węzłowym. Następnie pacjenci są widziani co 3 miesiące przez 2 lata i co 6 miesięcy przez 3 lata, co daje całkowity okres obserwacji do nieco ponad 5 lat. CRF są przeznaczone do rejestrowania wszystkich informacji dotyczących indywidualnego przedmiotu badania wymaganych przez protokół badania. Cel CRF jest trojaki: i) zapewnienie gromadzenia danych zgodnie z protokołem badania; ii) w celu spełnienia wymogów regulacyjnych dotyczących gromadzenia danych; iii) ułatwienie skutecznego, wszechstronnego przetwarzania i analizy danych, raportowanie wyników oraz promowanie uporządkowanego gromadzenia danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Wypełnione CRF są przesyłane e-mailem do Data Center: hypno@humonc.wisc.edu gdzie dane zostaną przesłane drogą elektroniczną do centralnej bazy badań. HYPNO wykorzystuje raczej nowatorski projekt jako próbę równoważności z dwoma głównymi punktami końcowymi. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest 3-letnia kontrola lokalno-regionalna (LRC) – mimo że status choroby będzie również zbierany w ciągu 5 lat – a głównym punktem końcowym toksyczności są skutki uboczne (TOX) stopnia 2. lub wyższego (umiarkowane lub ciężkie) po 3 latach). Wszystkie czasy do zdarzeń będą mierzone od daty randomizacji. Ramię testowe (HYPNO-T) zostanie uznane za nie gorsze od ramienia kontrolnego, jeśli oba i) LRC w ramieniu testowym nie jest gorsze od ramienia kontrolnego ORAZ ii) Późna toksyczność w ramieniu testowym nie jest gorsza (tj. nie gorzej) niż w grupie kontrolnej. Ten projekt został opracowany we współpracy ze statystykiem próbnym HYPNO, prof. Richard Chappell, Wydział Biostatystyki i Informatyki Medycznej, University of Wisconsin – Madison.

Statystyczne sformułowanie hipotez równoważności z dwoma pierwszorzędowymi punktami końcowymi:

HIPOTEZA I:

H0: LRC w ramieniu TEST mniej niż LRC w ramieniu KONTROLNYM (ramię testowe gorsze od ramienia kontrolnego w odniesieniu do LRC). HA: LRC w ramieniu TESTOWYM większy lub równy LRC w ramieniu KONTROLNYM (ramię testowe nie gorsze od ramienia kontrolnego w odniesieniu do LRC).

HIPOTEZA II:

H0: TOX w ramieniu TEST większym niż TOX w ramieniu KONTROLNYM (leczenie eksperymentalne gorsze od leczenia kontrolnego w odniesieniu do późnej toksyczności).

HA: TOX w ramieniu TEST mniejszym lub równym TOX w ramieniu KONTROLNYM (leczenie eksperymentalne nie gorsze od leczenia kontrolnego w odniesieniu do późnej toksyczności).

Wymagana wielkość próby w tego rodzaju projekcie zależy w dużej mierze od wyboru marginesu niższości, przy czym malejące wartości prowadzą do gwałtownego wzrostu wielkości próby. Zależy to również w pewnym stopniu od podstawowych 3-letnich stawek LRC i TOX. Zostały one wybrane na podstawie opublikowanych wyników badania IAEA-ACC. Zatem docelowa wielkość próby to 836 pacjentów. Analiza pierwotna zostanie przeprowadzona dla wszystkich pacjentów zrandomizowanych zgodnie z zasadą zamiaru leczenia.

Zostanie utworzona komisja ds. jakości, która będzie odpowiedzialna za wszystkie aspekty zapewnienia jakości i uwierzytelnienia centrów uczestnictwa w HYPNO. Każdy uczestniczący ośrodek powinien wyznaczyć osobę kontaktową w sprawach kontroli jakości (lekarza lub fizyka).

Próbny przebieg wymiany danych Zanim pierwszy pacjent zostanie zrandomizowany w ośrodku, przeprowadzana jest „próba próbna” wymiany danych. W tym celu pacjent HNSCC z ośrodka zostanie arbitralnie wybrany przez lokalnego badacza, a zestaw CRF zostanie wypełniony dla tego przypadku i przesłany elektronicznie do Centrum Danych.

Kontrola jakości na poziomie maszyny Powiązany program GCP i kontroli jakości zapewniający zgodność z protokołem zostanie ustanowiony między MAEA, centrum danych i zaangażowanymi działami. Udział w audycie IAEA TLD jest obowiązkowy dla ośrodków biorących udział w badaniu HYPNO. Program kontroli jakości poświadczeń zostanie opracowany dla działów korzystających z IMRT.

QA na poziomie pacjenta Plany radioterapii i dane z histogramu dawka-objętość (DVH) dla pierwszych dwóch pacjentów biorących udział w badaniu z ośrodka zostaną przesłane do centralnego przeglądu, jeśli to możliwe w formie elektronicznej. W okresie, w którym ośrodek gromadzi pacjentów do badania, Centrum Danych losowo wybierze podzbiór pacjentów (5-10%, mniejszy odsetek jest oceniany w przypadku ośrodków o dużej liczbie pacjentów) do przeglądu krzyżowego, w którym 3-4 ośrodki będą przeglądać sprawy. Oczekuje się, że łączna liczba spraw rozpatrywanych pod kątem HYPNO nie przekroczy 50.

Powołany zostanie Niezależny Komitet ds. Monitorowania Danych (IDMC). Zalecenia dotyczące wcześniejszego zaprzestania naliczania pacjentów ze względów bezpieczeństwa lub skuteczności mogą być sformułowane wyłącznie przez IDMC. Uczestniczące ośrodki nie będą informowane o porównawczej skuteczności lub toksyczności w ramionach badania, dopóki badanie jest otwarte do rozliczenia.

Planowany jest powiązany program badań translacyjnych. Formalnie badania te będą prowadzone jako odrębny protokół badawczy i zgodnie z odpowiednimi przepisami krajowymi konieczne będzie uzyskanie odrębnej świadomej zgody pacjentów.