Phase II PEMBROLIZUMAB + RADIOTHÉRAPIE PALLIATIF EN C.-B.

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du sein invasif confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec une maladie métastatique. Les participants sans confirmation pathologique ou cytologique de la maladie métastatique doivent avoir des preuves sans équivoque de métastases à partir d'un examen physique ou d'une évaluation radiologique.

• La maladie invasive doit avoir été testée pour ER, PR et HER2. Les participantes doivent être atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif défini comme :

  • ER>1% ou PR>1%
  • HER2 négatif selon les directives ASCO CAP, 2013 [Wolff et al., 2013]
• Le participant doit être candidat à une radiothérapie palliative sur au moins une lésion des os, des ganglions lymphatiques ou des tissus mous. La radiothérapie des lésions viscérales (telles que les lésions pulmonaires ou hépatiques) n'est pas autorisée.
• Le participant doit avoir une maladie mesurable en dehors du champ de rayonnement tel que défini par RECIST 1.1.
• Si la tumeur est accessible et en dehors du champ de rayonnement, le participant doit être prêt à subir une biopsie de recherche au départ et après 2 cycles de pembrolizumab. Les participants pour lesquels les échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par ex. inaccessible ou préoccupant pour la sécurité) doit accepter de soumettre un spécimen d'archives.

• Traitement systémique antérieur :

  • Le participant doit être au moins 14 jours après la dernière dose de chimiothérapie, d'hormonothérapie, d'agents biologiques (y compris la thérapie ciblée par petites molécules) ou de tout produit médicamenteux expérimental avec une récupération adéquate de la toxicité au niveau de référence ou au grade 1 (à l'exception de l'alopécie et bouffées de chaleur) au moment de l'inscription.
  • Il n'y a pas de limite au nombre de lignes de traitement antérieures, y compris les agents endocriniens ou cytotoxiques. Les patients naïfs de traitement systémique pour une maladie métastatique sont également éligibles.
  • Les participants peuvent initier ou poursuivre un traitement par bisphosphonates pendant l'étude.
  • La poursuite de la suppression ovarienne est autorisée.

• Radiothérapie antérieure :

  • Les patients doivent avoir au moins 3 mois depuis la radiothérapie précédente
  • La ré-irradiation du même champ n'est pas autorisée
• L'administration concomitante d'autres thérapies spécifiques au cancer au cours de cette étude n'est pas autorisée.
• Le sujet a ≥18 ans
• Statut de performance ECOG ≤1 (Voir l'annexe A pour plus de détails)

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • hémoglobine ≥ 8 g/dl
  • bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle ou ≤ 5 × LSN institutionnelle pour les participants présentant des métastases hépatiques documentées
  • créatinine ≤ 1,5 × dans la LSN institutionnelle normale (ou 2,0 x LSN chez les patients présentant un syndrome de Gilbert documenté) OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la LSN institutionnelle.
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) < 1,5 fois la limite supérieure de la normale, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) <1,5 fois la limite supérieure de la normale à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant, tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage
• Les sujets féminins et masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué dans la section 5.4.1. La contraception est nécessaire en commençant par la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Résolution de toutes les toxicités liées à la chimiothérapie ou à la radiothérapie jusqu'à un grade de gravité 1 ou inférieur, à l'exception de la neuropathie sensorielle stable (≤ grade 2) et de l'alopécie.
• Le sujet est capable de comprendre et de se conformer au protocole et a signé le document de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pembrolizumab.

• Métastases cérébrales connues non traitées, symptomatiques ou nécessitant une thérapie pour contrôler les symptômes. Les participants avec des métastases cérébrales déjà diagnostiquées sont éligibles s'ils ont :

  • traitement terminé (radiothérapie du cerveau entier, radiochirurgie ou une combinaison) au moins 3 mois avant le début de la thérapie d'essai,
  • sont neurologiquement stables et
  • ont récupéré des effets de la radiothérapie ou de la chirurgie. Toute utilisation de corticostéroïdes pour les métastases cérébrales doit avoir été interrompue sans apparition ultérieure de symptômes pendant ≥ 2 semaines avant l'inscription.
• Preuve radiologique ou clinique de compression de la moelle épinière.
• Score néoplasique d'instabilité rachidienne ≥ 7 sauf si lésion examinée par un service de neurochirurgie et considérée comme stable.
• Les participants présentant des lésions osseuses nécessitant une fixation chirurgicale pour assurer la stabilité mécanique ne sont pas éligibles. Les participants avec des lésions préalablement fixées sont autorisés.
• Le participant a une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, une cardiopathie ischémique active, un infarctus du myocarde au cours des six mois précédents , diabète sucré non contrôlé, ulcère gastrique ou duodénal diagnostiqué au cours des 6 mois précédents, malnutrition sévère ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Anomalie cliniquement significative de l'électrocardiogramme (ECG), y compris un allongement QT/QTc marqué à l'inclusion ([intervalle QT/intervalle QT corrigé], p. ex. démonstration répétée d'un intervalle QTc > 500 ms).
• Le participant a une condition médicale qui nécessite une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur. Par exemple, les patients atteints d'une maladie auto-immune nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs doivent être exclus. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
• A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
• Le participant est connu pour être positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), HepBsAg ou l'ARN du VHC. Les participants séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le pembrolizumab.
• Les personnes ayant des antécédents de malignité différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont indemnes de la maladie depuis au moins 3 ans ou sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
• La participante est enceinte ou allaite