Fase II PEMBROLIZUMAB + RADIOTERAPIA PALLIATIVA IN AC

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente, con malattia metastatica. I partecipanti senza conferma patologica o citologica della malattia metastatica dovrebbero avere prove inequivocabili di metastasi dall'esame fisico o dalla valutazione radiologica.

• La malattia invasiva deve essere stata testata per ER, PR e HER2. I partecipanti devono avere un carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali, HER2 negativo definito come:

  • RE>1% o PR>1%
  • HER2-negativo secondo le linee guida ASCO CAP, 2013 [Wolff et al., 2013]
• Il partecipante deve essere un candidato per il trattamento con radiazioni palliative di almeno un osso, un linfonodo o una lesione dei tessuti molli. La radiazione di lesioni viscerali (come lesioni polmonari o epatiche) non è consentita.
• Il partecipante deve avere una malattia misurabile al di fuori del campo di radiazione come definito da RECIST 1.1.
• Se il tumore è accessibile e al di fuori del campo di radiazioni, il partecipante deve essere disposto a sottoporsi a una biopsia di ricerca al basale e dopo 2 cicli di pembrolizumab. Partecipanti per i quali non possono essere forniti campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibili o problemi di sicurezza) devono essere disposti a presentare un campione d'archivio.

• Terapia sistemica precedente:

  • Il partecipante deve essere trascorsi almeno 14 giorni dall'ultima dose di precedente chemioterapia, terapia endocrina, agenti biologici (inclusa la terapia mirata a piccole molecole) o qualsiasi prodotto farmaceutico sperimentale con un adeguato recupero della tossicità al basale o di grado 1 (ad eccezione di alopecia e vampate di calore) al momento della registrazione.
  • Non c'è limite al numero di linee terapeutiche precedenti, inclusi agenti endocrini o citotossici. Sono ammissibili anche pazienti naive al trattamento sistemico per malattia metastatica.
  • I partecipanti possono iniziare o continuare la terapia con bifosfonati durante lo studio.
  • È consentita la continuazione della soppressione ovarica.

• Radioterapia precedente:

  • I pazienti devono avere almeno 3 mesi dalla precedente radioterapia
  • Non è consentita la ri-irradiazione dello stesso campo
• La somministrazione concomitante di altre terapie specifiche per il cancro durante il corso di questo studio non è consentita.
• Il soggetto ha ≥18 anni
• Performance status ECOG ≤1 (vedi Appendice A per i dettagli)

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • emoglobina ≥ 8 g/dl
  • bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale o ≤ 5 × ULN istituzionale per partecipanti con metastasi epatiche documentate
  • creatinina ≤1,5 ​​× all'interno del normale ULN istituzionale (o 2,0 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata) O clearance della creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori all'ULN istituzionale.
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) <1,5 volte il limite superiore della norma a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) <1,5 volte il limite superiore del normale a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, a condizione che PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening
• I soggetti di sesso femminile e maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella sezione 5.4.1. È richiesta la contraccezione a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
• Risoluzione di tutte le tossicità correlate alla chemioterapia o alle radiazioni al Grado 1 o inferiore, ad eccezione della neuropatia sensoriale stabile (≤ Grado 2) e dell'alopecia.
• Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare il protocollo e ha firmato il documento di consenso informato

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Trattamento precedente con qualsiasi agente anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pembrolizumab.

• Metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia per controllare i sintomi. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno:

  • trattamento completato (radioterapia cerebrale completa, radiochirurgia o una combinazione) almeno 3 mesi prima dell'inizio della terapia di prova,
  • sono neurologicamente stabili, e
  • si sono ripresi dagli effetti della radioterapia o della chirurgia. Qualsiasi uso di corticosteroidi per metastasi cerebrali deve essere stato interrotto senza la successiva comparsa di sintomi per ≥2 settimane prima della registrazione.
• Evidenza radiologica o clinica di compressione del midollo spinale.
• Instabilità spinale Punteggio neoplastico ≥ 7 a meno che la lesione non sia stata esaminata da un servizio neurochirurgico e considerata stabile.
• I partecipanti con lesioni ossee che richiedono la fissazione chirurgica per fornire stabilità meccanica non sono idonei. Sono ammessi partecipanti con lesioni precedentemente riparate.
• Il partecipante ha una malattia intercorrente incontrollata, tra cui, ma non limitatamente a, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia-Classe III o IV della New York Heart Association, cardiopatia ischemica attiva, infarto del miocardio nei sei mesi precedenti , diabete mellito non controllato, ulcera gastrica o duodenale diagnosticata nei 6 mesi precedenti, grave malnutrizione o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significativa, incluso un marcato QT/QTc prolungato al basale ([intervallo QT/intervallo QT corretto], ad es., una dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >500 ms).
• - Il partecipante ha una condizione medica che richiede una terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di farmaci immunosoppressivi. Ad esempio, dovrebbero essere esclusi i pazienti con malattie autoimmuni che richiedono steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• Ha una storia di malattia polmonare interstiziale.
• Il partecipante è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), HepBsAg o HCV RNA. I partecipanti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con Pembrolizumab.
• Gli individui con una storia di diversa malignità non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono liberi da malattia da almeno 3 anni o sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.
• Il partecipante è incinta o sta allattando