Fase II PEMBROLIZUMAB + PALLIATIEVE RADIOTHERAPIE IN BC

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigde invasieve borstkanker hebben, met uitgezaaide ziekte. Deelnemers zonder pathologische of cytologische bevestiging van gemetastaseerde ziekte moeten ondubbelzinnig bewijs van metastase hebben van lichamelijk onderzoek of radiologische evaluatie.

• Invasieve ziekte moet getest zijn op ER, PR en HER2. Deelnemers moeten hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve borstkanker hebben, gedefinieerd als:

  • ER>1% of PR>1%
  • HER2-negatief volgens ASCO CAP-richtlijnen, 2013 [Wolff et al., 2013]
• De deelnemer moet in aanmerking komen voor palliatieve bestraling van ten minste één bot-, lymfeklier- of weke delenlaesie. Bestraling van viscerale laesies (zoals long- of leverlaesies) is niet toegestaan.
• Deelnemer moet een meetbare ziekte hebben buiten het stralingsveld zoals gedefinieerd door RECIST 1.1.
• Als de tumor toegankelijk is en buiten het bestralingsveld ligt, moet de deelnemer bereid zijn om een ​​onderzoeksbiopsie te ondergaan bij baseline en na 2 cycli pembrolizumab. Deelnemers voor wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt (bijv. ontoegankelijk of veiligheidsrisico) moet bereid zijn een archiefexemplaar in te dienen.

• Voorafgaande systemische therapie:

  • De deelnemer moet ten minste 14 dagen verwijderd zijn van de laatste dosis van eerdere chemotherapie, endocriene therapie, biologische agentia (inclusief gerichte therapie met kleine moleculen) of enig geneesmiddel in onderzoek met voldoende herstel van de toxiciteit tot baseline of graad 1 (met uitzondering van alopecia en opvliegers) op het moment van registratie.
  • Er is geen limiet aan het aantal eerdere therapielijnen, inclusief endocriene of cytotoxische middelen. Systemische behandelingsnaïeve patiënten voor gemetastaseerde ziekte komen ook in aanmerking.
  • Deelnemers kunnen tijdens de studie bisfosfonaattherapie starten of voortzetten.
  • Voortzetting van ovariële onderdrukking is toegestaan.

• Voorafgaande bestralingstherapie:

  • Patiënten moeten ten minste 3 maanden verwijderd zijn van eerdere bestralingstherapie
  • Opnieuw bestralen van hetzelfde veld is niet toegestaan
• Gelijktijdige toediening van andere kankerspecifieke therapie tijdens dit onderzoek is niet toegestaan.
• De proefpersoon is ≥18 jaar oud
• ECOG-prestatiestatus ≤1 (zie appendix A voor details)

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • hemoglobine ≥ 8 g/dl
  • totaal bilirubine ≤1,5 ​​× institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele ULN of ≤ 5 × institutionele ULN voor deelnemers met gedocumenteerde levermetastasen
  • creatinine ≤1,5 ​​×binnen normale institutionele ULN (of 2,0 x ULN bij patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert) OF creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele ULN.
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) <1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde, tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt, zolang de PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt.
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <1,5 keer de bovengrens van de normaalwaarde, tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt, zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben
• Vrouwelijke en mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals uiteengezet in rubriek 5.4.1. Anticonceptie is vereist vanaf de eerste dosis studiemedicatie tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl is en de voorkeur heeft voor anticonceptie voor de proefpersoon.
• Verdwijning van alle aan chemotherapie of straling gerelateerde toxiciteiten tot ernstgraad 1 of lager, behalve stabiele sensorische neuropathie (≤ graad 2) en alopecia.
• De proefpersoon is in staat het protocol te begrijpen en na te leven en heeft het document voor geïnformeerde toestemming ondertekend

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Eerdere behandeling met een anti-PD-1-, PD-L1- of PD-L2-middel.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pembrolizumab.

• Bekende hersenmetastasen die onbehandeld, symptomatisch zijn of therapie vereisen om de symptomen onder controle te houden. Deelnemers met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze:

  • voltooide behandeling (radiotherapie van de gehele hersenen, radiochirurgie of een combinatie) ten minste 3 maanden voorafgaand aan de start van de proeftherapie,
  • zijn neurologisch stabiel, en
  • zijn hersteld van de gevolgen van radiotherapie of een operatie. Elk gebruik van corticosteroïden voor hersenmetastasen moet ≥ 2 weken vóór registratie zijn gestaakt zonder dat daarna symptomen optreden.
• Radiologisch of klinisch bewijs van compressie van het ruggenmerg.
• Spinale instabiliteit Neoplastische score ≥ 7 tenzij laesie beoordeeld door een neurochirurgische dienst en als stabiel wordt beschouwd.
• Deelnemers met botlaesies die chirurgische fixatie vereisen om mechanische stabiliteit te bieden, komen niet in aanmerking. Deelnemers met eerder gefixeerde laesies zijn toegestaan.
• De deelnemer heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, congestief hartfalen - New York Heart Association klasse III of IV, actieve ischemische hartziekte, myocardinfarct in de afgelopen zes maanden , ongecontroleerde diabetes mellitus, maag- of darmzweren die in de afgelopen 6 maanden zijn gediagnosticeerd, ernstige ondervoeding of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Klinisch significante afwijking van het elektrocardiogram (ECG), waaronder een duidelijke baseline verlengde QT/QTc ([QT-interval/gecorrigeerde QT-interval], bijv. een herhaalde demonstratie van een QTc-interval >500 ms).
• Deelnemer heeft een medische aandoening waarvoor chronische systemische therapie met corticosteroïden of een andere vorm van immunosuppressieve medicatie nodig is. Patiënten met een auto-immuunziekte die systemische steroïden of immunosuppressieve middelen nodig hebben, moeten bijvoorbeeld worden uitgesloten. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis.
• Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
• Van de deelnemer is bekend dat hij positief is voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), HepBsAg of HCV-RNA. HIV-positieve deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met pembrolizumab.
• Personen met een voorgeschiedenis van verschillende maligniteiten komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 3 jaar ziektevrij zijn of door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit.
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen.
• De deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding