Fase II PEMBROLIZUMAB + RADIOTERAPIA PALIATIVA EM BC

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente, com doença metastática. Os participantes sem confirmação patológica ou citológica de doença metastática devem ter evidência inequívoca de metástase a partir do exame físico ou avaliação radiológica.

• A doença invasiva deve ter sido testada para ER, PR e HER2. Os participantes devem ter câncer de mama positivo para receptor hormonal e negativo para HER2 definido como:

  • ER>1% ou PR>1%
  • HER2-negativo de acordo com as diretrizes ASCO CAP, 2013 [Wolff et al., 2013]
• O participante deve ser candidato a tratamento de radiação paliativo para pelo menos um osso, linfonodo ou lesão de tecido mole. A radiação de lesões viscerais (como lesões pulmonares ou hepáticas) não é permitida.
• O participante deve ter doença mensurável fora do campo de radiação, conforme definido pelo RECIST 1.1.
• Se o tumor estiver acessível e fora do campo de radiação, o participante deve estar disposto a se submeter a uma biópsia de pesquisa no início e após 2 ciclos de pembrolizumabe. Participantes para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou de segurança) deve estar disposto a enviar uma amostra de arquivo.

• Terapia sistêmica prévia:

  • O participante deve ter pelo menos 14 dias desde a última dose de quimioterapia anterior, terapia endócrina, agentes biológicos (incluindo terapia direcionada a pequenas moléculas) ou qualquer medicamento experimental com recuperação adequada da toxicidade para a linha de base ou grau 1 (com exceção de alopecia e ondas de calor) no momento do registro.
  • Não há limite para o número de linhas prévias de terapia, incluindo agentes endócrinos ou citotóxicos. Pacientes virgens de tratamento sistêmico para doença metastática também são elegíveis.
  • Os participantes podem iniciar ou continuar a terapia com bisfosfonatos no estudo.
  • A continuação da supressão ovariana é permitida.

• Radioterapia prévia:

  • Os pacientes devem ter pelo menos 3 meses de radioterapia anterior
  • A reirradiação do mesmo campo não é permitida
• A administração concomitante de outra terapia específica contra o câncer durante o curso deste estudo não é permitida.
• O sujeito tem ≥18 anos
• Status de desempenho ECOG ≤1 (consulte o Apêndice A para obter detalhes)

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina ≥ 8 g/dl
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional ou ≤ 5 × LSN institucional para participantes com metástases hepáticas documentadas
  • creatinina ≤1,5 ​​× dentro do LSN institucional normal (ou 2,0 x LSN em pacientes com Síndrome de Gilbert documentada) OU depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do LSN institucional.
  • Razão normalizada internacional (INR) ou Tempo de protrombina (PT) <1,5 vezes o limite superior do normal, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) <1,5 vezes o limite superior do normal, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem
• Indivíduos do sexo feminino e masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na seção 5.4.1. A contracepção é necessária começando com a primeira dose da medicação do estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o indivíduo.
• Resolução de todas as toxicidades relacionadas à quimioterapia ou à radiação para gravidade de Grau 1 ou inferior, exceto para neuropatia sensorial estável (≤ Grau 2) e alopecia.
• O sujeito é capaz de entender e cumprir o protocolo e assinou o documento de consentimento informado

Critério de exclusão:

• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Tratamento anterior com qualquer agente anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pembrolizumabe.

• Metástases cerebrais conhecidas que não são tratadas, são sintomáticas ou requerem terapia para controlar os sintomas. Os participantes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem:

  • tratamento concluído (radioterapia cerebral total, radiocirurgia ou uma combinação) pelo menos 3 meses antes do início da terapia experimental,
  • são neurologicamente estáveis ​​e
  • tenham recuperado dos efeitos da radioterapia ou cirurgia. Qualquer uso de corticosteroide para metástases cerebrais deve ter sido descontinuado sem o aparecimento subsequente de sintomas por ≥2 semanas antes do registro.
• Evidência radiológica ou clínica de compressão da medula espinhal.
• Escore Neoplásico de Instabilidade Espinhal ≥ 7, a menos que a lesão seja revisada por um serviço de neurocirurgia e considerada estável.
• Participantes com lesões ósseas que requerem fixação cirúrgica para fornecer estabilidade mecânica são inelegíveis. Participantes com lesões previamente fixadas são permitidos.
• O participante tem uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca não controlada, insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, doença cardíaca isquêmica ativa, infarto do miocárdio nos últimos seis meses , diabetes mellitus não controlada, ulceração gástrica ou duodenal diagnosticada nos últimos 6 meses, desnutrição grave ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Anormalidade clinicamente significativa no eletrocardiograma (ECG), incluindo QT/QTc prolongado na linha de base ([intervalo QT/intervalo QT corrigido], por exemplo, uma demonstração repetida de um intervalo QTc >500 ms).
• O participante tem uma condição médica que requer terapia crônica com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora. Por exemplo, pacientes com doença autoimune que requerem esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores devem ser excluídos. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem história de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteroides ou pneumonia atual.
• Tem história de doença pulmonar intersticial.
• O participante é conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), HepBsAg ou HCV RNA. Participantes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com Pembrolizumabe.
• Indivíduos com histórico de malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos ou forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.
• A participante está grávida ou amamentando