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Interleukine-2 à faible dose chez les patients atteints de cardiopathie ischémique stable et de syndromes coronariens aigus (LILACS)

10 septembre 2021 mis à jour par: Joseph Cheriyan, MD, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Le pilier du traitement du syndrome coronarien aigu (SCA) se concentre sur le rétablissement et le maintien de la perméabilité des vaisseaux suite à une rupture de la plaque coronarienne, grâce à l'utilisation d'antiplaquettaires et d'anticoagulants. Malgré les progrès de la prise en charge, le SCA comporte toujours un risque élevé de morbidité et de mortalité, donc la prise en charge future ciblera probablement d'autres voies.

Des études récentes indiquent que les cellules T CD4+, et plus spécifiquement les cellules Treg, sont importantes pour le contrôle des réponses immunitaires post-ischémiques et la promotion de la guérison du myocarde. Les chercheurs émettent donc l'hypothèse que l'expansion des cellules Treg chez les patients atteints de SCA atténue l'activation de la réponse immunitaire et favorise à la fois la plaque et la guérison du myocarde. Les chercheurs émettent l'hypothèse que cela peut être réalisé par l'administration sous-cutanée de faibles doses d'interleukine-2 (IL-2). La supplémentation en IL-2 semble être une option thérapeutique attrayante jouant un rôle clé dans le développement, l'expansion, la survie et la fonction suppressive des cellules Treg.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cet essai de phase I/II examinera attentivement l'innocuité de l'IL-2 à faible dose chez les patients cardiovasculaires où elle est actuellement contre-indiquée. Les doses prévues seront administrées aux patients de l'essai une fois par jour, pendant cinq jours sous forme d'injections sous-cutanées [i) Partie A : Des doses répétées seront administrées dans la plage de 0,3x10^6 UI jusqu'à un maximum de 3,0x10^6 UI (total de 25 patients terminés dans 5 groupes : randomisation 3:2 IL-2 :placebo) ii) Partie B : des doses répétées seront administrées à des doses ne dépassant pas la dose maximale utilisée dans la partie A (total de 32 patients terminés dans 4 groupes : randomisation 6:2 IL-2:placebo)].

Ces doses ont été choisies sur la base des données d'innocuité et de tolérabilité issues d'études cliniques publiées. Dans les études à faible dose d'IL-2 évaluées, il y avait un faible taux d'événements indésirables (EI) dans toutes les études, les EI les plus fréquemment signalés étant les réactions au site d'injection, la fatigue, la fièvre, les nausées et les vomissements. Un faible pourcentage d'événements indésirables graves (EIG) ont été enregistrés dans une étude sur le risque de GVHD (maladie du greffon contre l'hôte) et ces EIG comprenaient l'hémorragie (SNC), l'anorexie et l'infection (colite).

Le contexte expérimental et clinique de la thérapie à faible dose d'IL-2 suggère une utilité clinique potentielle de l'expansion des cellules Treg chez les patients atteints de SCA. L'administration de faibles doses d'IL-2 dans divers contextes cliniques semble être sûre et remarquablement efficace pour favoriser l'expansion sélective des cellules Treg avec une fonction suppressive préservée. Il s'agit du premier essai à évaluer le mécanisme d'action de la thérapie IL-2 chez les patients cardiovasculaires. L'objectif de la partie A de cet essai clinique est d'évaluer l'innocuité de l'IL-2 à faible dose ainsi que la preuve du mécanisme chez les patients atteints d'une cardiopathie ischémique stable. La partie B vise à évaluer l'innocuité et l'efficacité de, et l'augmentation des Treg à la suite de cette supplémentation en médicaments, dans le cadre d'un SCA.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que de faibles doses d'IL-2 chez les patients atteints de SCA peuvent augmenter le nombre et la fonction des Treg, et finalement favoriser la stabilisation de la plaque et la guérison du myocarde (ceci sera abordé plus en détail dans de futures études). Dans ce contexte, elle peut améliorer le rétablissement du patient et limiter la survenue/récurrence d'événements cliniques majeurs.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

41

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Royaume-Uni
    • Cambridgeshire
      • Cambridge, Cambridgeshire, Royaume-Uni, CB20QQ
        • Addenbrooke's Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 85 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Partie A

Critère d'intégration:

  • Âge 18-75 ans inclus
  • Antécédents (≥ 6 mois à compter du premier jour d'administration prévu) de maladie coronarienne
  • Aucun antécédent d'admissions récentes (< 6 mois à compter du premier jour d'administration prévu) pour un événement cardiovasculaire instable, par ex. IDM (infarctus du myocarde), angor instable, SCA
  • Consentement éclairé écrit pour la participation à l'essai

Partie A

Critère d'exclusion:

  • Présentation actuelle avec choc cardiogénique (pression artérielle systolique < 80 mm Hg, insensible aux liquides ou nécessitant des catécholamines), insuffisance cardiaque congestive sévère et/ou œdème pulmonaire
  • Saignements actifs connus ou diathèses hémorragiques
  • Infection active connue nécessitant un traitement antibiotique
  • Anomalies hématologiques sévères (hématocrite < 30 % ET numération plaquettaire < 100 × 10^3/μL ET numération leucocytaire <3,3 × 10^3/μL )
  • Malignités connues nécessitant un traitement actif ou un suivi (Cependant, les patients ayant actuellement ou ayant des antécédents de cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde localisé ne sont pas exclus de la participation à cet essai)
  • Insuffisance cardiaque connue avec altération de la fonction VG : constatations échocardiographiques de FE VG < 45 %
  • Hypotension (TA systolique <100 mm Hg, PAD <50 mmHg) au dépistage
  • Hypertension non contrôlée (>160/100 mmHg) au dépistage
  • Antécédents de syncope récurrente (antécédents électrocardiographiques suggérant une syncope d'arythmie (par ex. bloc bifasciculaire, bradycardie sinusale < 40 battements par minute en l'absence de bloc sino-auriculaire ou de médicaments, complexe QRS pré-excité, intervalle QT anormal, sus-décalage du segment ST des dérivations V1 à V3 [syndrome de Brugada], onde T négative dans les dérivations précordiales droites et onde epsilon [dysplasie/cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène]))
  • Insuffisance hépatique connue ou LFT anormaux au départ (ALT > 2 x LSN).
  • Niveaux élevés de bilirubine totale (TBL> 1,5 x LSN) et de phosphatase alcaline, ALP (ALP> 1,5 x LSN), au départ
  • Insuffisance rénale aiguë ou maladie rénale chronique au stade > 3B (eGFR < 45)
  • Arrêt respiratoire
  • Antécédents de syndrome de Stevens Johnson d'origine médicamenteuse, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), nécrolyse épidermique toxique ou allergie au produit de contraste (nécessitant un traitement aux stéroïdes)
  • Antécédents de crises d'épilepsie récurrentes au cours des 4 dernières années ; convulsions répétitives ou difficiles à contrôler, coma ou psychose toxique durant > 48 heures
  • Si diabétique connu, diabète non contrôlé défini comme HbA1c > 64 mmol/mol
  • Intervalle QT corrigé moyen (QTc) > 450 ms en utilisant la formule de Bazett en utilisant des ECG en triple (ou > 480 ms en cas de bloc de branche)
  • Hépatite active chronique connue (B ou C)
  • Infection à VIH connue
  • Infection actuelle possiblement liée à un traitement immunosuppresseur récent ou en cours
  • Maladie auto-immune connue nécessitant un traitement immunosuppresseur actif
  • Histoire de la transplantation d'organes
  • Tout traitement immunosuppresseur oral ou intraveineux, y compris la prednisolone, l'hydrocortisone ou des médicaments modificateurs de la maladie tels que l'azathioprine, l'interféron-alpha, le cyclophosphamide ou le mycophénolate. [Les autres thérapies immunosuppressives doivent être discutées avec PI. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés.]
  • Grossesse connue lors du dépistage ou de la visite 2 (le cas échéant)
  • Allaitement en cours
  • Incapacité à se conformer aux procédures d'essai
  • Participation actuelle à la phase de dosage actif d'autres essais cliniques interventionnels
  • Contre-indication au traitement par IL-2 ou hypersensibilité à l'IL-2 ou à l'un de ses excipients
  • Refus ou incapacité de fournir un consentement éclairé écrit pour la participation
  • Hyper- ou hypothyroïdie connue
  • Tout antécédent médical ou anomalie cliniquement pertinente qui est considérée par l'investigateur principal/délégué et/ou le moniteur médical comme rendant le patient inéligible à l'inclusion en raison d'un problème de sécurité

Partie B

Critère d'intégration:

  • Âge 18-85 ans inclus
  • Admission actuelle (au moins lors de la visite de dépistage) avec un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde sans élévation du segment ST, c'est-à-dire NSTEMI ou angor instable) avec des symptômes d'ischémie myocardique durant 10 minutes ou plus avec le patient au repos ou avec un effort minimal plus soit des niveaux élevés de TnI à l'admission, soit des changements dynamiques de l'ECG (nouveaux changements ST-T) ou une inversion de l'onde T
  • Volonté d'être dosé dans les 8 jours suivant la date initiale de l'admission actuelle pour SCA
  • Consentement éclairé écrit pour la participation à l'essai

Partie B

Critère d'exclusion:

  • Infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (crise cardiaque) lors de cette admission.
  • Présentation actuelle avec choc cardiogénique (pression artérielle systolique < 80 mm Hg, insensible aux liquides ou nécessitant des catécholamines), instabilité électrique, insuffisance cardiaque congestive sévère et/ou œdème pulmonaire
  • Saignements actifs connus ou diathèses hémorragiques
  • Infection active connue nécessitant un traitement antibiotique
  • Anomalies hématologiques sévères (hématocrite <30 % ET numération plaquettaire <100 × 10^3/μL, globules blancs ET numération globulaire <3,3 × 10^3/μL)
  • Malignités connues nécessitant un traitement actif ou un suivi (Cependant, les patients ayant actuellement ou ayant des antécédents de cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde localisé ne sont pas exclus de la participation à cet essai)
  • Insuffisance cardiaque connue avec altération de la fonction VG : résultats échocardiographiques de FE VG < 35 %
  • Hypotension (TA systolique (PAS) < 100 mm Hg, PAD < 50 mm Hg) au moment du dépistage
  • Hypertension non contrôlée (>160/100 mmHg) au dépistage
  • Antécédents de syncope récurrente (Antécédents électrocardiographiques suggérant une syncope d'arythmie (par exemple, bloc bifasciculaire, bradycardie sinusale < 40 battements par minute en l'absence de bloc sino-auriculaire ou de médicaments, complexe QRS pré-excité, intervalle QT anormal, sus-décalage du segment ST conduit V1 à V3 [ Syndrome de Brugada], onde T négative dans les dérivations précordiales droites et onde epsilon [dysplasie ventriculaire droite arythmogène/cardiomyopathie]))
  • Insuffisance hépatique connue ou LFT anormaux au départ (ALT > 2 x LSN).
  • Niveaux élevés de bilirubine totale (TBL> 1,5 x LSN) et de phosphatase alcaline, ALP (ALP> 1,5 x LSN), au départ
  • Insuffisance rénale au dépistage (clairance de la créatinine [Cockcroft-Gault] <45 ml/min)
  • Insuffisance respiratoire aiguë
  • Antécédents de syndrome de Stevens Johnson d'origine médicamenteuse, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), nécrolyse épidermique toxique ou allergie au produit de contraste (nécessitant un traitement aux stéroïdes)
  • Antécédents de crises d'épilepsie récurrentes au cours des 4 dernières années ; convulsions répétitives ou difficiles à contrôler, coma ou psychose toxique durant > 48 heures
  • Intervalle QT corrigé moyen (QTc) > 450 ms en utilisant la formule de Bazett en utilisant des ECG en triple (ou > 480 ms en cas de bloc de branche)
  • Hépatite active chronique connue (B ou C)
  • Infection à VIH connue
  • Infection actuelle possiblement liée à un traitement immunosuppresseur récent ou en cours
  • Maladie auto-immune connue nécessitant un traitement immunosuppresseur actif
  • Histoire de la transplantation d'organes
  • Tout traitement immunosuppresseur oral ou intraveineux, y compris la prednisolone, l'hydrocortisone ou des médicaments modificateurs de la maladie tels que l'azathioprine, l'interféron-alpha, le cyclophosphamide ou le mycophénolate. [Les autres thérapies immunosuppressives doivent être discutées avec PI. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés.]
  • Grossesse connue au moment du dépistage (le cas échéant)
  • Allaitement en cours
  • Incapacité à se conformer aux procédures d'essai
  • Participation actuelle à la phase de dosage actif d'autres essais cliniques interventionnels
  • Contre-indication au traitement par IL-2 ou hypersensibilité à l'IL-2 ou à l'un de ses excipients
  • Refus ou incapacité de fournir un consentement éclairé écrit pour la participation
  • Hyper- ou hypothyroïdie connue
  • Tout antécédent médical ou anomalie cliniquement pertinente qui est considérée par l'investigateur principal/délégué et/ou le moniteur médical comme rendant le patient inéligible à l'inclusion en raison d'un problème de sécurité

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Partie A
Proleukin/Placebo chez les patients atteints de cardiopathie ischémique stable
Médicament: Proleukine
Les patients seront traités avec des injections sous-cutanées d'IL-2 (plage de 0,3 X 10^6 - 3,0 X 10^6 UI) ou un placebo une fois par jour pendant cinq jours consécutifs pendant l'essai. Une dose maximale de 3,0 X 10^6 UI sera autorisé par jour.
Médicament: Injection de placebo
Glucose 5 %
Expérimental: Partie B
Proleukin/Placebo chez les patients atteints de syndromes coronariens mignons
Médicament: Proleukine
Les patients seront traités avec des injections sous-cutanées d'IL-2 (plage de 0,3 X 10^6 - 3,0 X 10^6 UI) ou un placebo une fois par jour pendant cinq jours consécutifs pendant l'essai. Une dose maximale de 3,0 X 10^6 UI sera autorisé par jour.
Médicament: Injection de placebo
Glucose 5 %

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie A - Détermination des paramètres d'innocuité et de tolérabilité de l'IL-2
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, moyenne de 24 jours
La biochimie, l'hématologie, les ECG et les événements indésirables seront examinés tout au long de l'essai
Jusqu'à la fin de l'étude, moyenne de 24 jours
Partie B - Modification des taux moyens de Treg circulants (pourcentage de CD4+ T régulateurs définis comme des cellules CD3+, CD4+, CD25high, CD127low dans la porte des lymphocytes T CD3+, CD4+) après traitement par IL-2.
Délai: Jours mesurés 1 et 6
Le changement en pourcentage des cellules régulatrices CD4+ T sera revu après le traitement avec IL-2.
Jours mesurés 1 et 6
Partie B - Détermination des paramètres d'innocuité et de tolérabilité de l'IL-2
Délai: Jusqu'à la fin de l'étude, moyenne de 24 jours
La biochimie, l'hématologie, les ECG et les événements indésirables seront passés en revue
Jusqu'à la fin de l'étude, moyenne de 24 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Partie B - Modifications des biomarqueurs cardiaques circulants (y compris hs-CRP, IL-6, TnI, BNP)
Délai: Mesuré les jours 1, 6 et entre les jours 10-24
Biomarqueurs cardiaques circulants (dont hs-CRP, IL-6, TnI, BNP)
Mesuré les jours 1, 6 et entre les jours 10-24
Partie B - Modification des sous-ensembles de lymphocytes
Délai: Jours mesurés 1 et 6
Modification des sous-ensembles de lymphocytes
Jours mesurés 1 et 6
Partie B - Analyse pharmacocinétique des niveaux d'IL-2
Délai: Jours mesurés 1 et 6
Analyse PK de l'IL-2
Jours mesurés 1 et 6

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

Collaborateurs

University of Cambridge

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

11 mai 2017

Achèvement primaire (Réel)

21 février 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

21 février 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 mars 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

10 avril 2017

Première publication (Réel)

14 avril 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

14 septembre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 septembre 2021

Dernière vérification

1 septembre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • LILACS (A093371)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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